Муковисцидоз известен как наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением экзокринных желез, обусловливающим нарушение органов дыхания в сочетании с заболеванием органов пищеварения.
Клиническая картина муковисцидоза впервые описана G. Fanconi и др. в 1936 г. S. Farber (1944) обратил внимание на значение повышенной вязкости слизи, выделяемой слизистыми железами различных органов, как на один из основных факторов в патогенезе болезни. В 1953 г. P. di Sant-Agnese установил повышение концентрации электролитов (Na и С1) в поте у больных муковисцидозом в 2-5 раз против нормы. В дальнейшем было обнаружено изменение электролитного состава секрета слюнных и слезных желез, что подтвердило представление о муковисцидозе как о системном поражении экзокрин- о ных желез.
Заболевание генетическое - аутосомно-рецессивного типа.
Патогенез (что происходит?) во время Муковисцидоза:
Проявления заболевания связаны с выделением некоторыми внеш-несекреторными железами секрета повышенной вязкости. Затруднения его эвакуации ведут к закупорке выводных протоков железистых органов, слизистых желез бронхиального дерева и желудочно-кишечного тракта. В результате этого в поджелудочной железе, в легких, печени и кишечнике происходят вторичные изменения (обтурационно-воспалителытые процессы и ферментативные нарушения). Развитие воспаления и фиброза ведет к вторичной недостаточности органа. В секрете бронхиальных желез выявлено повышенное содержание фосфора и снижение концентрации натрия и калия, что, может обусловить увеличение вязкости слизи.
Симптомы Муковисцидоза:
Принято различать четыре клинические формы муковисцидоза:
мекониальный илеус - 5-10%, кишечная форма - 5%, бропхолегочная форма - 15-20%, смешанная легочно-кишечная - 65-75%.
Мекониальный илеус характеризуется появлением в первые дни жизни признаков высокой кишечной непроходимости (рвота с примесью желчи, нарастающий эксикоз и токсикоз, вздутие живота, неотхождение мекония). При разрыве или перфорации кишечной стенки возникает мекониевый перитонит.
Кишечная форма проявляется после перевода ребенка на искусственное вскармливание признаками нарушения ферментативной активности поджелудочной железы. Развиваются сте-аторея, дистрофия, гипоавитаминоз. Гнилостные процессы в кишечнике приводят к вздутию живота и появлению обильного зловонного стула. Часто наблюдаются боли в животе. В кале определяется нейтральный жир. В 9-22 % случаев развивается билиарный цирроз печени. Нередко заболевание осложняется выпадением прямой кишки.
При броихолегочной форме на первый план выступают признаки поражения дыхательного аппарата, которые обычно возникают па 1-2-м году жизни. Повторные бронхиты и пневмонии, чаще двусторонние, полисегментарные с развитием ателектазов и пневмосклероза имеют затяжное течение. Кашель навязчивый, болезненный, приступообразный (коклюшсподоб-ный). Мокрота слизисто-гнойная и гнойная, вязкая, отходит иногда с трудом. При тяжелом течении возможны легочные кровотечения.
В легких постоянно выслушиваются мелко- и среднепузыр-чатые хрипы. Часто выявляется синдром бронхиальной обструкции, иногда обусловленный бронхоспазмом (астматический вариант). При обострении процесса наблюдается повышение температуры до 38°С, усиливаются кашель и одышка.
По-видимому, проявления респираторной аллергии возможны только при уменьшении инфекции в бропхолегочной системе, что и определяет более благоприятное течение. На броп-хограммах нередко выявляются бронхоэктазы, локализующиеся как в нижних, так и в верхних долях обоих легких.
Женщины, больные муковисцидозом, вступающие в брак,. способны иметь детей, хотя во время родов возможно развитие легочной недостаточности. Мужчины бездетны. При вступлении в брак гомозиготной больной со здоровым мужчиной все дети являются носителями гена муковисцидоза. При браке гомозиготной больной с практически здоровым гетерозиготным носителем гена 50% детей оказываются здоровыми носителями гена,. а 50 % - больными.
В последние десятилетия значительно увеличилось количество наблюдений муковисцидоза у подростков и взрослых , что объясняется, во-первых, улучшением диагностики и медицинской помощи больным детям, которое значительно увеличило срок жизни таких больных, и, во-вторых, интересом, возникшим у терапевтов к этому заболеванию.
У подростков и взрослых необходимо исключить муковисцидоз при:
1) развитии хронического диффузного воспаления в бронхолегочной системе (часто с детского возраста); 2) приступообразном кашле с вязкой трудноотделяемой мокротой;
3) наличии таких объективных признаков, как инфантильное телосложение, выраженный дефицит массы тела, деформация трудной клетки и ногтевых фаланг пальцев, округлое одутловатое лицо, поражение придаточных пазух нос;
4) сочетании поражения органов дыхания с язвенной болезнью, хроническим гастритом, эпизодами абдоминальных болей неясной этиологии, симптомами недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы, юношеским диабетом, трудно поддающимся лечению, кишечной непроходимостью;
5) отягощенном семейном анамнезе (особенно при наличии в данной семье случаев муковисцидоза).
Муковисцидоз у взрослых протекает медленно, но с упорно прогрессирующими респираторными нарушениями. Типичен мучительный спазматический кашель с трудноотделяемой густой и вязкой мокротой. Легочные поражения протекают по типу хронического обструктивного бронхита, бронхоэктазий, возможно кровохарканье. Известно, что у взрослых, страдающих хронической обструктивной эмфиземой, уровень хлоридов в поте повышен и клиническая картина напоминает стертую форму муковисцидоза.
Для постановки диагноза муковисцидоза - молекулярная диагностика. Исследование гена CFTR
Муковисцидоз – тяжелое наследственное заболевание. Оно входит в пятерку самых часто встречаемых генетических патологий. Это неизлечимое заболевание. Продолжительность жизни больных муковисцидозом значительно меньше, чем у здоровых людей. И единственный шанс профилактики этого заболевания сегодня – генетическое обследование обоих будущих родителей. Поговорим о том, как грамотно подойти к планированию беременности, способах диагностики и самом заболевании. Материал был подготовлен при участии экспертов – ведущих врачей -генетиков клиники Next Generation Clinic.
Слева – снимок легких здорового человека, справа – снимок легких больного муковисцидозом
Муковисцидоз: принципы наследования, клиническая картина заболевания
Муковисцидоз, в западных странах более распространенным является название кистозный фиброз, что отражает патологические изменения, которые происходят в поджелудочной железе больных – это тяжелое и часто встречаемое наследственное заболевание. Оно не поддается лечению и единственный способ его избежать, пройти генетическую диагностику еще на стадии планирования беременности.
Чем страшен муковисцидоз?
При этом заболевании нарушается работа экзокринных желез, которые также называются железами внешней секреции. Они отвечают за выработку таких выделений как слизь, пот, пищеварительный сок, слезы и так далее, которые выполняют в организме множество функций, например, способствуют пищеварению, удаляют бактерии из дыхательных путей, контролируют теплообмен.
Это тот алгоритм, который актуален для работы экзокринных желез здорового человека. Однако у больных муковисцидозом их работа нарушена и выделяемая слизь слишком вязкая, что приводит к закупорке экзокринных протоков и создает так называемые слизистые пробки. Как итог – работа органов и целых систем организма нарушается. Чаще всего от этого страдает дыхательная и пищеварительная система человека.
Какова причина сбоя в работе экзокринных желез?
Причина поломки – аномальный ген, который контролирует мембранный транспорт таких веществ как соль и вода, то есть их переход из одной клетки организм в другую. Этот сбой и становится причиной того, что железы производят слизь с недостаточным количеством воды – вязкую. Отсюда, к слову, и название болезни, образованное из двух латинских терминов «слизь» и «вязкое». Так, «муковисцидоз» можно перевести как «вязкая слизь».
Генетическая природа муковисцидоза, история открытия мутаций, встречаемость мутаций
До 20 века ученые и врачи не относили муковисцидоз к самостоятельному заболеванию. Когда это все-таки произошло, еще долгое время его причисляли к детским болезням, потому как без должной лекарственной терапии жизнь больного муковисцидозом обрывалась в раннем возрасте.
Из-за поздней диагностики и непонимания сути заболевания у врачей и
В середине 20 века медики пришли к выводу, что заболевание носит наследственный характер. Понять первопричину удалось в конце 80-х годов, когда был открыт ген трансмембранного регулятора муковисцидоза.
Ген трансмембранного регулятора муковисцидоза, в медицинских кругах принято сокращение CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) - это ген, который кодирует работу белка под тем же названием - трансмембранный регулятор муковисцидоза.
Этот белок формирует в оболочках клетки (мембранах) специальные каналы, которые нужны для того, чтобы частицы ионов хлора, входящих в состав раствора соли, могли переходить из одной клетки в другую. За свою роль в водно-солевом движении этот белок называют белок-канал. За его работу и отвечает ген CFTR. И если в нем возникает мутация, то она вносит коррективы и в работу белка. Таким образом, движение воды и соли из клетки в клетку нарушается. Сильнее всего это сказывается на работе экзокринных желез, вызывая такое заболевание как муковисцидоз.
Что такое мутация гена?
Это значит, что из гена как бы «теряется» или лучше сказать «выпадает» небольшой участок. По этой причине в молекуле белка также нет части необходимого фрагмента. Измененные молекулы не могут достичь мембраны клетки и сформировать канал транспорта ионов хлора.
Впрочем, в зависимости от мутаций и белок может вести себя по-разному. Например, он может достигнуть поверхности клетки, но из-за неправильной работы, так и не создать канал. От того какая именно мутация произошла – зависит протекание муковисцидоза и его симптоматика.
На сегодняшний день число мутаций гена CFTR, обнаруженных учеными, насчитывает почти две тысячи. Среди них 10-12 являются наиболее распространенным. Чаще остальных, согласно статистике, встречается мутация, которую обозначают так - F508del. Она диагностирована более чем у половины россиян, которые болеют или являются носителями муковисцидоза.
При этом носители могут даже не догадываться о наличии аномального гена, вести здоровый образ жизни и даже быть отличными спортсменами. Клинически носительство никак не проявляется и существует в организме человека абсолютно бессимптомно, но несет в себе риск появления на свет ребенка с муковисцидозом. Поэтому крайне важно еще до беременности позаботиться о здоровье своего будущего ребенка и пройти генетическое исследование на носительство муковисцидоза.
Законы наследования кистозного фиброза. Родители - носители мутаций.
Гены – это основная единица наследственности. Они расположены в хромосомах, которые находятся в ядре клеток нашего организма. При этом количество генов в одной хромосоме – тысячи. Хромосомы объединены в пары – всего их у здорового человека 23. Гены, как правило, тоже находятся в паре. При этом они могут быть одинаковыми, а могут отличаться – одна копия быть здоровой, а во второй - мутация.
Во время зачатия ребенку достается половинный набор хромосом от каждого родителя - а это значит, что туда входят по одной хромосоме из каждой пары, а значит и по одному гену из каждой пары генов. Так ребенок появляется на свет со своим индивидуальным парным набором хромосом и генов. Какие гены из родительских пар передадутся – здоровые или с дефектом предугадать невозможно.
Если ребенок получил мутантный ген от обоих родителей, то с вероятностью в 25% ребенок появится на свет со страшным диагнозом «муковисцидоз». Еще больше вероятность – 50%, что ребенок так же, как и его родители станет носителем, а это значит, что «больной» ген и дальше будет передаваться по наследству в этой семей.
Важно, что носители будут не догадываться о страшном недуге, который может поразить их детей. Быть здоровыми, активными, не иметь патологий и внешних проявлений затаившегося мутантного гена.
Из-за того, что у носителей нет никаких проявлений муковисцидоза, многие даже не догадываются о таком «семейном наследии». И заболевание передается из поколения в поколение. Носитель не только не догадывается о наличии мутантного гена, но и не будет знать, что возможно уже передал его своим детям.
Эта цепочка продолжается пока не происходит роковая встреча двух носителей и во время зачатия ребенку, с вероятностью в 25%, передается аномальный ген от обоих родителей. Тогда в семье рождается ребенок больной муковисцидозом.
Поэтому так важно подходить к появлению на свет ребенка со всей ответственностью и пониманием того, что наследственные заболевания, а это на сегодняшний день самые тяжелые недуги с которыми появляются на свет малыши, могут быть генетически запрограммированы даже у людей с виду абсолютно здоровых. И неважно кто это – профессиональные спортсмены, любители экстремальных видов спорта, пропагандисты здорового питания илипросто люди, который заботятся о своем здоровье, для того, чтобы будущие дети получили лучший набор генов.
Муковисцидоз – это заболевание, которое относится к аутосомно-рецессивному типу наследования.
Что это значит?
Это значит, что ген, мутация которого приводит к муковисцидозу, находится не в половых хромосомах, а в аутосомах, а поэтому может быть наследован как мальчиком, так и девочкой.
Схема аутосомно-рецессивного типа наследования, к которому относится муковисцидоз
Клиническая картина заболевания, примеры детей
Муковисцидоз – неизлечимое заболевание. Единственный способ предотвратить передачу наследственного недуга детям – сдать генетический анализ на его носительство. Эта несложная процедура – для анализа потребуется венозная кровь обоих будущих родителей – сможет уберечь будущих детей от тяжелой и страшной болезни. Консультация врача-генетика должна стать обязательным этапом при подготовке к беременности.
С чем приходится бороться детям больным муковисцидозом?
Вся лекарственная терапия направлена на поддержание жизни пациента. При этом муковисцидоз является катализатором и других болезней. Если говорить о наиболее частых клинических проявлениях муковисцидоза, то его делят на три формы:
- Легочная (также ее называют респираторной или бронхолегочной) форма муковисцидоза, которая развивается из-за скопления слизи в дыхательной системе. Ребенок часто и тяжело болеет бронхитом, пневмонией и воспалительными заболеваниями носоглотки. Со временем развиваются такие патологии как деформация грудной клетки, эмфизема, а на поздних стадиях заболевания больные могут страдать от дыхательной недостаточности. Во взрослом возрасте может потребоваться пересадка легких.
- Кишечная форма, при которой усвоение пищи ухудшается из-за слишком густой слизи. Для расщепления съеденного необходимы ферменты, которые через протоки поджелудочной железы попадают в кишечник. Слишком вязкая слизь закупоривает их, тем самым тормозя движение ферментов. Расщепление, и как следствие, усвоение пищи ухудшается. От слизи страдает и сама поджелудочная железа. Со временем в ней появляются кисты. Отсюда и второе название муковисцидоза – кистозный фиброз. Дети, больные кишечной формой муковисцидоза, отстают от своих сверстников в росте, весе и общем физическом развитии.
- Смешанная форма – наиболее распространенная, когда у ребенка наблюдается сочетание как легочных, так и кишечных проблем.
Также муковисцидоз влияет и половую систему, а это значит, что люди больные муковисцидозом имеют проблемы с зачатием.
Девочка из Америки, больная фиброзом легких. Эту фотографию в интернете, сопроводив рассказом о ежедневном мужестве своего ребенка и совместной борьбе с болезнью, разместила её мама
Диагностика заболевания: скрининг новорожденных, генетические исследования
Долгое время единственной возможностью поставить диагноз были потовые пробы. Сегодня все чаще прибегают к генетическим исследованиям. С 2007 года в нашей стране все новорожденные еще в роддоме проходят обязательный неонатальный скрининг на пять наиболее тяжелых наследственных недугов, среди которых и муковисцидоз. Провести исследование можно и во время беременности. Но речь идет лишь о попытке ранней диагностики муковисцидоза, которая, бесспорно, важна, для назначения адекватной терапии, но само заболевание от этого не проходит. Оно наследственное и неизлечимое.
Продолжительность жизни больных муковисцидозом сильно отличается в разных странах. Так, в Америке на сегодняшний день средний показатель – 48 лет. Однако это скорее исключение, чем правило. Этого удалось добиться благодаря титаническим усилиям и слаженной работе врачей, ученых и общественных организацией. С муковисцидозом в России пытаются также активно бороться. Однако этих усилий недостаточно, что подтверждает статистика - в нашей стране больные муковисцидозом живут в среднем на 10-15 лет меньше.
Вот такие памятки можно встретить в американских больницах. В них кратко дана вся важная информация о болезни – симптомы, а также необходимое для больного лечение
Анализ гена: точечные частые мутации, секвенирование
Что же можно сделать сегодня, для того, чтобы ребенок не появился на свет с муковисцидозом?
Единственным реальным способом профилактики муковисцидоза сегодня является генетическое исследование на носительство наследственных заболеваний, которое должны пройти оба будущих родителя еще до зачатия. Только это поможет с максимальной точностью установить возможное носительство и узнать, существует ли у супргуов риск рождения больного ребенка.
Куда обращаться для проведения анализа?
Клиника Next Generation Clinic предлагает своим пациентам по-настоящему уникальное комплексное исследование генов на 21 наследственное заболевание, среди которых и муковисцидоз. Само исследование основано на технологии высокопроизводительного секвенирования – NextGen 21, которое признано во всем мире «новым словом» в молекулярно-генетической диагностики. Эта технология позволяет секвенировать одновременно тысячи молекул ДНК с высокой скоростью и получением большого объема данных. Оно позволяет узнать свой генетический статус и оценить риск рождения тяжелобольных детей с высочайшей точностью. При этом все, что потребуется от будущих родителей лишь сдать венозную кровь.
При этом существует еще один способ диагностики – сдать анализ на точечные частые мутации гена трансмембранного регулятора муковисцидоза. Проверить ген на все существующие мутации, конечно, невозможно. Как вы помните, их около двух тысяч. Но среди них есть те, что встречаются с высокой частотой. И сегодня существует возможность проверить ген на наличие наиболее распространенных аномалий, приводящих к муковисцидозу.
Ответы врача-генетика NGC на самые часто задаваемые вопросы пациентов
Муковисцидоз остается для большинства россиян заболеванием загадочным, а потому вызывающим много вопросов. Ведущие специалисты клиники Next Generation Clinic ответили на те из них, что чаще остальных слышат от своих пациентов.
Можно ли было предотвратить болезнь у ребенка? Что сделать, чтобы следующий ребенок был здоров? Можно ли при установленной мутации сделать так, чтобы ребенок не заболел?
Первое - необходимо прийти на консультацию к врачу-генетику. Второе – пройти назначенные исследования. Третий шаг - по результатам анализов разработать план дальнейших действий совместно с врачом-генетиком. Что могут сделать семейные пары, где оба родителя являются носителями муковисцидоза, а также семьи, где первый ребенок уже родился с этим заболеванием? Прибегнуть к преимплантационной диагностики, которая позволяет отобрать эмбрион со здоровым геном, что предотвратит наследование болезни. Это возможно только при условии применения технологии ЭКО. Еще один вариант – прибегнуть к помощи донора, который не будет являться носителем муковисцидоза.
Зависит ли от мутации, как будет протекать заболевание?
Да. Связь между видом мутации и тем насколько тяжело будет протекать муковисцидоз, безусловно, есть. Есть мутации, при которых воздействие на организм человека более щадящее. И наоборот. Например, если малышу в момент зачатия передались от родителя аномальные гены с одинаковой мутацией, которую врачи классифицируют как «тяжелую», то у ребенка, почти наверняка, будет недостаточность поджелудочной железы. А вот если один из переданных аномальных родительских генов имел мутацию, при которой клиническая картина заболевания протекает более мягко, то недостаточность поджелудочной железы может не развиться.
Однако в каждом отдельном случае болезнь все-таки будет протекать по своему сценарию. На это указывает и тот факт, что у больных с одной и той же мутацией гена ход заболевания может отличаться. Причина тому - генетические особенности каждого пациента и другие негенетические факторы.
Зачем делать тест, если гены все равно не изменишь?
Этот вопрос показывает неправильное отношение к генетической диагностике в целом. Получается так – супруги узнают о том, что в их семье существует тяжелое наследственное заболевание, которое может быть передано будущим детям, только после того как у них рождается больной ребенок. И в наше время это, безусловно, не лучший способ узнавать о генетических рисках. Современные технологии позволяют заранее позаботиться о здоровье будущих детей. И всем тем, кто хочет иметь ребенка желательно пройти исследование на клинически значимые мутации – те, что обрекают на инвалидность, приковывают к постели, не дают жить полной жизнью или становятся причиной ранней смерти. К ним относится и муковисцидоз.
Если проведен скрининг, нужно ли его повторять или делать другие анализы?
Нет. Аномальные гены, несущие ответственность за наследственные заболевания, то с чем человек рождается и с возрастом они не могут появиться или пропасть. Что касается других анализов, все будет зависеть от рекомендаций конкретного специалиста. Однако на сегодняшний день генетические исследования – наиболее точный метод диагностики.
Это те вопросы, которые чаще всего задают пациенты. А это вопросы, на которые сами врачи-генетики считаю важным ответить.
Всем ли нужно проходить исследование на поиск мутаций в гене муковисцидоза?
Желательно. Данное исследование, как впрочем, и исследования на другие тяжелые наследственные недуги, которые имеют рецессивный, то есть спящий принцип наследования сегодня рекомендуется проходить всем семейным парам, планирующим детей.
Если мутантный ген будет обнаружен у обоих родителей – то дальше встает выбор: это может быть преимплантационная диагностика плода с обязательной тогда процедурой ЭКО, пренатальная диагностика (проводящаяся во время беременности) или использование донорских биоматериалов (которые также проходят генетическое исследование на носительство тяжелых моногенных заболеваний, таких как муковисцидоз).
Муковисцидоз – заболевание, которое в нынешних российских условиях, к сожалению, не гарантирует долгой и полноценной жизни пациента. И здесь работает правило – лучше один раз проверить, чем не проверять совсем. Проведение исследования – врачебная рекомендация, но рекомендация настойчивая.
Нужно ли делать ДНК-тест, если в семье не было больных этим заболеванием?
Желательно. Муковисцидоз – рецессивное заболевание, а это значит, что оно проявится только тогда, когда встретятся две копии больного гена – маминого и папиного. До этого момента, аномальный ген может наследоваться, но не проявляться клинически. Более того, в семейном анамнезе может и не быть больных муковисцидозом, а мутация гена будет подарком от далекого предка, который был также носителем.
Не стоит забывать и том, что порой найти следы наследственного заболевания в семье очень трудно. При условии, что и сами врачи еще век назад не выделяли муковисцидоз в самостоятельное заболевание, а первые записи о больных, симптомы которых, как уже сегодня понятно указывали на муковисцидоз, были много раньше.
Сегодня каждый клинически здоровый человек является носителем 10-15 мутаций, даже не подозревая об этом. И в какой момент они могут сойтись (результатом такой встречи становится рождение больного ребенка) предугадать нельзя, единственная возможность профилактики таких недугов как муковисцидоз – это генетические исследования.
Нужно ли родственникам делать ДНК-тест, если установлено носительство у кого-либо из семьи?
Да. Муковисцидоз – наследственное заболевание, а это значит, что велик риск того, что и ближайшие родственники, не подозревая того, могут быть также носителями.
– тяжелое врожденное заболевание, проявляющееся поражением тканей и нарушением секреторной деятельности экзокринных желез, а также функциональными расстройствами, прежде всего, со стороны дыхательной и пищеварительной систем. Отдельно выделяют легочную форму муковисцидоза. Кроме нее встречаются кишечная, смешанная, атипичная формы и меконивая непроходимость кишечника. Легочной муковисцидоз проявляется в детском возрасте приступообразным кашлем с густой мокротой, обструктивным синдромом повторными затяжными бронхитами и пневмониями, прогрессирующим расстройством дыхательной функции, приводящим к деформации грудной клетки и признакам хронической гипоксии. Диагноз устанавливается по данным анамнеза, рентгенографии легких, бронхоскопии и бронхографии, спирометрии, молекулярно-генетического тестирования.
МКБ-10
E84 Кистозный фиброз
Общие сведения
– тяжелое врожденное заболевание, проявляющееся поражением тканей и нарушением секреторной деятельности экзокринных желез, а также функциональными расстройствами, прежде всего, со стороны дыхательной и пищеварительной систем.
Изменения при муковисцидозе затрагивают поджелудочную железу, печень, потовые, слюнные железы, кишечник, бронхолегочную систему. Заболевание наследственное, с аутосомно-рецессивным наследованием (от обоих родителей-носителей мутантного гена). Нарушения в органах при муковисцидозе возникают уже во внутриутробную фазу развития, а с возрастом пациента прогрессивно нарастают. Чем раньше проявился муковисцидоз, тем тяжелее течение заболевания, и тем серьезнее может быть его прогноз. В связи с хроническим течением патологического процесса, пациентам с муковисцидозом необходимо постоянное лечение и наблюдение специалиста.
Причины и механизм развития муковисцидоза
В развитии муковисцидоза ведущими являются три основных момента: поражение желез внешней секреции, изменения со стороны соединительной ткани, водно-электролитные нарушения. Причиной муковисцидоза служит генная мутация, в результате которой нарушается строение и функции белка МВТР (трансмембранного регулятора муковисцидоза), участвующего в водно-электролитном обмене эпителия, выстилающего бронхопульмональную систему, поджелудочную железу, печень, желудочно-кишечный тракт, органы репродуктивной системы.
При муковисцидозе изменяются физико-химические свойства секрета экзокринных желез (слизи, слезной жидкости, пота): он становится густым, с повышенным содержанием электролитов и белка, практически не эвакуируется из выводных протоков. Задержка вязкого секрета в протоках вызывает их расширение и формирование мелких кист, в наибольшей степени бронхолегочной и пищеварительной системах.
Электролитные нарушения связаны с высокой концентрацией кальция, натрия и хлора в секретах. Застой слизи приводит к атрофии (усыханию) железистой ткани и прогрессирующему фиброзу (постепенному замещению ткани железы - соединительной тканью), раннему появлению склеротических изменений в органах. Осложняет положение развитие гнойного воспаления в случае вторичного инфицирования.
Поражение бронхолегочной системы при муковисцидозе происходит вследствие затруднения отхождения мокроты (вязкая слизь, нарушение функции мерцательного эпителия), развития мукостаза (застоя слизи) и хронического воспаления. Нарушение проходимости мелких бронхов и бронхиол лежит в основе патологических изменений органов дыхания при муковисцидозе. Бронхиальные железы со слизисто – гнойным содержимым, увеличиваясь в размерах, выпячиваются и перекрывают просвет бронхов. Формируются мешотчатые, цилиндрические и «каплевидные» бронхоэктазы, образуются эмфизематозные участки легкого, при полной обтурации бронхов мокротой – зоны ателектаза , склеротические изменения ткани легкого (диффузный пневмосклероз).
При муковисцидозе патологические изменения в бронхах и легких осложняются присоединением бактериальной инфекции (золотистого стафилококка, синегнойной палочки), абсцедированием (абсцесс легкого), развитием деструктивных изменений. Это связано с нарушениями в системе местного иммунитета (снижение уровня антител, интерферона, фагоцитарной активности, изменение функционального состояния эпителия бронхов).
Кроме бронхолегочной системы при муковисцидозе отмечается поражение желудка, кишечника, поджелудочной железы, печени.
Клинические формы муковисцидоза
Муковисцидоз характеризуется многообразием проявлений, которые зависят от выраженности изменений в тех или иных органах (железах внешней секреции), наличия осложнений, возраста пациента. Встречаются следующие формы муковисцидоза:
- легочная (муковисцидоз легких);
- кишечная;
- смешанная (поражаются одновременно органы дыхания и пищеварительный тракт);
- мекониевая непроходимость кишечника ;
- атипичные формы, связанные с изолированными поражениями отдельных желез внешней секреции (цирротическая, отечно – анемическая), а также стертые формы.
Деление муковисцидоза на формы условно, так как при преимущественном поражении респираторного тракта наблюдаются и нарушения органов пищеварения, а при кишечной форме развиваются изменения со стороны бронхолегочной системы.
Главным фактором риска в развитии муковисцидоза является наследственность (передача дефекта белка МВТР - муковисцидозного трансмембранного регулятора). Начальные проявления муковисцидоза наблюдаются обычно в самом раннем периоде жизни ребенка: в 70 % случаев обнаружение происходит в первые 2 года жизни, в более старшем возрасте гораздо реже.
Легочная (респираторная) форма муковисцидоза
Респираторная форма муковисцидоза проявляется в раннем возрасте и характеризуется бледностью кожного покрова, вялостью, слабостью, малой прибавкой в весе при нормальном аппетите, частыми ОРВИ . У детей наблюдается постоянный приступообразный, коклюшеподобный кашель с густой слизисто – гнойной мокротой, повторные затяжные (всегда двухсторонние) пневмонии и бронхиты , с выраженным обструктивным синдромом. Дыхание жесткое, прослушиваются сухие и влажные хрипы, при обструкции бронхов - сухие свистящие хрипы. Существует вероятность развития инфекционно-зависимой бронхиальной астмы .
Нарушения дыхательной функции могут неуклонно прогрессировать, вызывая частые обострения, нарастание гипоксии, симптомов легочной (одышка в состоянии покоя, цианоз) и сердечной недостаточности (тахикардия , «легочное сердце », отеки). Возникает деформация грудной клетки (килевидная , бочкообразная или воронкообразная), изменение ногтей в виде часовых стекол и концевых фаланг пальцев по форме барабанных палочек. При длительном течении муковисцидоза у детей обнаруживается воспаление носоглотки: хронический синусит, тонзиллит , полипы и аденоиды . При значительных нарушениях функции внешнего дыхания наблюдается сдвиг в кислотно-щелочном равновесии в сторону ацидоза.
Если легочная симптоматика сочетается с внелегочными проявлениями, то говорят о смешанной форме муковисцидоза. Она характеризуется тяжелым течением, встречается чаще других, сочетает в себе легочные и кишечные симптомы заболевания. С первых дней жизни наблюдаются тяжелые повторные пневмонии и бронхиты затяжного характера, постоянный кашель, расстройство пищеварения.
Критерием тяжести течения муковисцидоза принято считать характер и степень поражения респираторного тракта. В связи с этим критерием при муковисцидозе выделяют четыре стадии поражения дыхательной системы:
- I стадия характеризуется непостоянными функциональными изменениями: сухим кашлем без мокроты, незначительной или умеренной одышкой при физической нагрузке.
- II стадия связана с развитием хронического бронхита и проявляется кашлем с отделением мокроты, умеренной одышкой, усиливающейся при напряжении, деформацией фаланг пальцев рук, влажными хрипами, выслушивающимися на фоне жесткого дыхания.
- III стадия сопряжена с прогрессированием поражений бронхопульмональной системы и развитием осложнений (ограниченного пневмосклероза и диффузного пневмофиброза, кист, бронхоэктазов, выраженной дыхательной и сердечной недостаточности по правожелудочковому типу («лёгочное сердце»).
- IV стадия характеризуется тяжелой сердечно - легочной недостаточностью, приводящей к летальному исходу.
Осложнения муковисцидоза
Диагностика муковисцидоза
Своевременно поставленный диагноз при муковисцидозе очень важен в плане прогноза жизни больного ребенка. Легочную форму муковисцидоза дифференцируют с обструктивным бронхитом , коклюшем , хронической пневмонией иного генеза, бронхиальной астмой; кишечную форму - с нарушениями кишечного всасывания, возникающими при целиакии, энтеропатии , дисбактериозе кишечника, дисахаридазной недостаточности.
Постановка диагноза муковисцидоза предусматривает:
- Изучение семейно-наследственного анамнеза, ранних признаков заболевания, клинических проявлений;
- Общий анализ крови и мочи;
- Копрограмму - исследование кала на наличие и содержание жира, клетчатки, мышечных волокон, крахмала (определяет степень ферментативных нарушений желез пищеварительного тракта);
- Микробиологическое исследование мокроты;
- Бронхографию (обнаруживает наличие характерных «каплевидных» бронхоэктазов, пороков бронхов)
- Бронхоскопию (выявляет присутствие в бронхах густой и вязкой мокроты в виде нитей);
- Рентгенография легких (выявляет инфильтративные и склеротические изменения в бронхах и легких);
- Спирометрию (определяет функциональное состояние легких путем измерения объема и скорости выдыхаемого воздуха);
- Потовый тест - исследование электролитов пота - основной и наиболее информативный анализ на муковисцидоз (позволяет выявить высокое содержание ионов хлора и натрия в поте пациента с муковисцидозом);
- Молекулярно-генетическое тестирование (анализ крови или образцов ДНК на наличие мутаций гена муковисцидоза);
- Пренатальную диагностику - обследование новорожденных на генетические и врожденные заболевания.
Лечение муковисцидоза
Поскольку муковисцидоза, как заболевания наследственного характера, нельзя избежать, то своевременное диагностирование и компенсирующая терапия приобретают первостепенное значение. Чем раньше начато адекватное лечение муковисцидоза, тем больше шансов выжить появляется у больного ребенка.
Интенсивная терапия при муковисцидозе проводится пациентам с дыхательной недостаточностью II-III степени, деструкцией легких, декомпенсацией «легочного сердца», кровохарканьем. Хирургическое вмешательство показано при тяжелых формах кишечной непроходимости, подозрении на перитонит, легочном кровотечении.
Лечение муковисцидоза большей частью симптоматическое, направлено на восстановление функций дыхательного и желудочно-кишечного тракта, проводится на протяжении всей жизни пациента. При преобладании кишечной формы муковисцидоза назначается диета с высоким содержанием протеинов (мясо, рыба, творог, яйца), с ограничением углеводов и жиров (можно только легко усваиваемые). Исключается грубая клетчатка, при лактазной недостаточности – молоко. Необходимо всегда подсаливать пищу, потреблять повышенное количество жидкости (особенно в жаркое время года), принимать витамины.
Заместительная терапия при кишечной форме муковисцидоза включает в себя прием препаратов, содержащих пищеварительные ферменты: панкреатин и др. (дозировка зависит от тяжести поражения, назначается индивидуально). Об эффективности лечения судят по нормализации стула, исчезновению болей, отсутствию нейтрального жира в кале, нормализации веса. Для снижения вязкости пищеварительных секретов и улучшения их оттока назначают ацетилцистеин.
Лечение легочной формы муковисцидоза направлено на снижение вызкости мокроты и восстановление проходимости бронхов, устранение инфекционно-воспалительного процесса. Назначают муколитические средства (ацетилцистеин) в виде аэрозолей или ингаляций , иногда ингаляции с ферментными препаратами (химотрипсин, фибринолизин) ежедневно в течение всей жизни. Параллельно с физиолечением применяют лечебную физкультуру , вибрационный массаж грудной клетки, позиционный (постуральный) дренаж. С лечебной целью проводят бронхоскопическую санацию бронхиального дерева с использованием муколитических средств (бронхоальвеолярный лаваж).
При наличии острых проявлений пневмонии, бронхита проводят антибактериальную терапию. Также используют метаболические препараты, улучшающие питание миокарда: кокарбоксилазу, калия оротат, применяют глюкокортикоиды, сердечные гликозиды.
Пациенты с муковисцидозом подлежат диспансерному наблюдению пульмонолога и участкового терапевта . Родственники или родители ребенка обучаются приемам вибрационного массажа, правилам ухода за больным. Вопрос о проведении профилактических прививок детям, страдающим муковисцидозом, решается индивидуально.
Дети с легкими формами муковисцидоза получают санаторное лечение. Пребывание детей, больных муковисцидозом, в дошкольных учреждениях лучше исключить. Возможность посещения школы зависит от состояния ребенка, но ему определяется дополнительный день отдыха в течение учебной недели, время на лечение и обследование, освобождение от экзаменационных испытаний.
Прогноз и профилактика муковисцидоза
Прогноз муковисцидоза крайне серьезен и определяется тяжестью заболевания (в особенности, легочного синдрома), временем появления первых симптомов, своевременностью диагностики, адекватностью лечения. Наблюдается большой процент летальных исходов (особенно у больных детей 1-го года жизни). Чем раньше у ребенка диагностирован муковисцидоз, начата целенаправленная терапия, тем вероятнее благоприятное течение. За последние годы средняя продолжительность жизни пациентов, страдающих муковисцидозом, увеличилась и в развитых странах составляет 40 лет.
Большое значение имеют вопросы планирования семьи, медико-генетическое консультирование пар, в которых есть больные муковисцидозом, диспансеризация больных этим тяжелым недугом.
Муковисцидоз - генетическое заболевание, которое передается по наследству. Выделен особый ген - ген муковисцидоза. У каждого двадцатого жителя планеты этот ген имеет дефект (мутацию), и такой человек является носителем заболевания. Болезнь же возникает у ребенка в том случае, если от обоих родителей он получил по гену с мутацией. При этом не играют никакой роли экологическая ситуация, возраст родителей, курение, прием родителями алкогольных напитков, каких-либо лекарственных препаратов, стресс во время беременности. Муковисцидоз одинаково часто встречается и у мальчиков, и у девочек.
Семейные пары, которые являются носителями дефектного гена, должны знать, что могут иметь здорового ребенка. Вероятность рождения больного малыша у такой пары составляет лишь 25% при каждой беременности.
Проявления муковисцидоза у детей первого года жизни
При рождении у 20% детей муковисцидоз проявляется признаками кишечной непроходимости. Это состояние носит название мекониальный илеус. Развивается оно в результате нарушения всасывания натрия, хлора и воды в тонкой кишке. Вследствие этого нарушается процесс пищеварения и в результате происходит закупорка тонкой кишки густым и вязким меконием (первородным калом). За редким исключением наличие мекониального илеуса свидетельствует о муковисцидозе.
Длительная желтуха после рождения выявляется у 50% детей с мекониальным илеусом. Однако она и самостоятельно может быть первым признаком заболевания. Развивается желтуха в связи со сгущением желчи, из-за чего отток ее из желчного пузыря затруднен.
На первом году жизни у грудного ребенка, больного муковисцидозом, отмечается стойкий сухой кашель. Железы слизистой оболочки, выстилающей дыхательные пути, вырабатывают большое количество вязкой слизи, которая, скапливаясь в бронхах, закрывает их просвет и препятствует нормальному дыханию. Так как слизь застаивается, в ней начинают размножаться болезнетворные микроорганизмы, что вызывает гнойное воспаление. Поэтому у таких детей часты бронхиты и пневмонии. Если среди проявлений муковисцидоза преобладают нарушения со стороны дыхательной системы, то говорят о легочной форме заболевания.
У малыша часто наблюдается отставание в физическом развитии - ребенок не набирает вес, у него очень слабо развита подкожно-жировая клетчатка, заметно отставание в росте по сравнению со сверстниками. При этом постоянным проявлением заболевания является очень частый, обильный, зловонный, маслянистый стул, содержащий непереваренные остатки пищи. Каловые массы с трудом смываются с пеленок, могут быть явно заметны примеси жира. Такие проявления развиваются в связи со сгущением сока поджелудочной железы: сгустки закупоривают ее протоки. В результате ферменты поджелудочной железы, активно влияющие на процессы пищеварения, не достигают кишечника - наблюдаются расстройство пищеварения и замедление обмена веществ, прежде всего жиров и белков. При отсутствии соответствующего лечения это неминуемо ведет к отставанию ребенка в физическом развитии. Ферменты поджелудочной железы, не попадая в кишечник, расщепляют саму поджелудочную железу, скапливаясь в ней. Поэтому часто уже на первом месяце жизни ткань поджелудочной железы замещается соединительной тканью (отсюда второе название заболевания - кистофиброз). Если в течении заболевания преобладают нарушения со стороны пищеварительной системы, то говорят о кишечной форме муковисцидоза.
Чаще всего наблюдается смешанная форма заболевания, когда имеются нарушения и со стороны дыхательной, и со стороны пищеварительной системы.
Очень важным признаком муковисцидоза является изменение состава пота.
В потовой жидкости в несколько раз повышено содержание натрия и хлора. Иногда при поцелуе родители замечают соленый вкус кожи ребенка, реже можно увидеть кристаллики соли на его коже.
У 5% больных муковисцидозом детей может отмечаться выпадение прямой кишки (при дефекации слизистая прямой кишки «выходит» из заднего прохода, что сопровождается беспокойством ребенка). При наличии таких симптомов следует обратиться к врачу, в том числе и для исключения муковисцидоза.
Как подтвердить диагноз?
1. Неонатальная диагностика. Проводится новорожденным первого месяца жизни. Метод основан на определении уровня содержания в крови ребенка иммунореактивного трипсина (ИРТ) - фермента поджелудочной железы. В крови новорожденных, страдающих муковисцидозом, почти в 5-10 раз повышено его содержание. Этот анализ производят при подозрении на муковисцидоз.
2. Если врач заподозрил муковисцидоз, он направит вашего ребенка на потовую пробу - основной анализ для диагностики этого заболевания. Проба основана на определении содержания хлоридов в потовой жидкости. Для постановки потовой пробы используется препарат пилокарпин - при помощи слабого электрического тока (методом электрофореза) препарат вводится в кожу и стимулирует потовые железы. Собранный пот взвешивается, затем определяют концентрацию ионов натрия и хлора. Для окончательного заключения требуется проведение 2-3 потовых проб.
3. Тесты на недостаточность функции поджелудочной железы. Перед назначением лечения необходимо провести копрологическое исследование - кал исследуют на содержание в нем жира. Наиболее доступным и точным на сегодняшний день следует считать тест на определение эластазы-1 - фермента, вырабатываемого поджелудочной железой.
4. Пренатальная диагностика муковисцидоза. В настоящее время в связи с возможностью ДНК-диагностики у каждого конкретного больного муковисцидозом и его родителей реальна дородовая диагностика этого заболевания у плода. Семьям с отягощенной наследственностью по муковисцидозу, желающим иметь ребенка, практически в 96-100% случаев гарантируется рождение ребенка без муковисцидоза. Для этого будущим родителям еще в период планирования беременности необходимо провести ДНК-диагностику и проконсультироваться у врача-генетика. При возникновении каждой беременности необходимо сразу же (не позднее 8 недель беременности) обращаться в центр дородовой диагностики, где на 8-12 неделе беременности врач проведет генетическую диагностику муковисцидоза плода. Пренатальная диагностика является по сути и профилактикой этого заболевания.
Лечение муковисцидоза
Терапия муковисцидоза носит комплексный пожизненный характер и направлена на разжижение и удаление вязкой мокроты из бронхов, борьбу с инфекцией в легких, на замещение недостающих ферментов поджелудочной железы, восполнение недостаточности витаминов и микроэлементов, разжижение желчи. Препараты назначаются в дозировках, иногда превышающих обычные (так как всасываемость лекарств затруднена).
Заместительная ферментотерапия препаратами поджелудочной железы.
Детям с муковисцидозом необходимо принимать такие препараты, как Креон или Панцитрат. Их особенность в том, что они микросферические, т. е. они представляют собой желатиновые капсулы, заполненные сотнями покрытых оболочкой микросфер фермента. После освобождения из капсулы, которая растворяется в течение 1-2 минут в желудке, микросферы равномерно распределяются по желудку. Благодаря этому обеспечивается смешивание ферментов с перевариваемой пищей и восстанавливается нормальный процесс пищеварения. Препараты принимаются в течение всей жизни, с каждым приемом пищи. У каждого ребенка своя доза ферментов, которая подбирается индивидуально специалистом. Дети, аккуратно и постоянно принимающие правильно подобранную дозу препарата, хорошо растут и прибавляют в весе.
Антибактериальная терапия.
Она направлена на борьбу с инфекцией в бронхах и легких. Назначают антибиотики при первых признаках обострения или профилактически при ОРВИ (во избежание присоединения бактериальной инфекции). Выбор антибиотика определяется результатами посева мокроты, который определяет вид болезнетворного микроорганизма и его чувствительность к препаратам. Посев на мокроту необходимо проводить 1 раз в 3 месяца даже вне обострений. Курсы антибактериальной терапии при выявлении болезнетворных микроорганизмов длятся не менее 2-3 недель. Препараты принимаются в таблетках, в растворах для внутривенного введения и ингаляционно (выбор метода определяет врач в зависимости от проявлений заболевания).
Муколитическая терапия.
Направлена на разжижение мокроты. Для детей с муковисцидозом наиболее подходит препарат Пульмозим, действие которого в несколько раз эффективнее обычных средств (таких как АЦЦ, Флуимуцил, Лазольван, Амбросан). Муколитики принимаются как ингаляционно, так и в виде таблеток.
Кинезитерапия.
Лечение муковисцидоза неэффективно без применения современных методов кинезитерапии - специального комплекса упражнений для дыхательной гимнастики. Занятия должны быть ежедневными, пожизненными, занимать от 20 минут до 2 часов в сутки (в зависимости от состояния ребенка). Кинезитерапия должна быт освоена сразу после постановки диагноза в объеме, соответствующем возрасту ребенка. Приемам кинезитерапии обучают специалисты во всех центрах муковисцидоза, педиатры.
Гепатопротекторы.
Это препараты, разжижающие желчь и улучшающие функцию печени. Такие препараты как Уросан, Урсофальк помогают печени освободиться от густой желчи, замедлить или предотвратить развитие цирроза и желчекаменной болезни.
Витаминотерапия.
Необходима в связи с плохим усвоением витаминов (особенно А, D, Е и К), потерей их со стулом, а также повышенной потребностью в них при хроническом воспалении в бронхолегочной системе и поражении печени. Витамины должны приниматься постоянно, во время еды.
Ежедневная терапия
.
Ингаляции и/или прием таблетированных муколитиков.
Через 10-15 минут - дыхательная гимнастика (кинезитерапия).
После дыхательной гимнастики - откашливание (для выведения мокроты).
После этого (если есть обострение) - введение антибиотика.
Признаки начинающегося обострения бронхолегочного процесса.
Родителям желательно вести дневник состояния ребенка, где будут отображены изменения в самочувствии малыша. Эти сведения помогут Вам и лечащему врачу заметить малейшие отклонения от нормы. Ведя дневник, родители учатся чувствовать своего ребенка, распознавать первые признаки начинающегося обострения.
Признаки: вялость, снижение аппетита, повышение температуры тела, усиление кашля (особенно по ночам), изменение цвета и количества мокроты, учащение дыхания. При появлении этих симптомов родители должны вызвать участкового врача.
Как кормить ребенка
Оптимальным питанием для ребенка первого года жизни является грудное молоко. При искусственном вскармливании возможно применение специальных смесей - их порекомендует врач. Рацион ребенка, страдающего муковисцидозом, должен составлять 120-150% от возрастной нормы. При этом 30% в составе пищи должно быть отведено жирам.
Ребенок, получающий специальные ферменты поджелудочной железы, может есть все, что положено ему по возрасту. Маленький ребенок не может проглотить капсулу целиком, поэтому гранулы из капсулы высыпаются на ложечку, смешиваются с молоком, смесью или соком и даются ребенку в начале приема пищи. Когда у ребенка прорежутся зубки, следите за тем, чтобы он не разгрызал гранулы.
При введении в рацион ребенка новых продуктов старайтесь сделать основной упор на высококалорийную пищу: сметану, сливки, сливочный йогурт, мед, сливочное масло. Например, приготовив на завтрак кашу на молоке, добавьте в нее сливочное масло и 1-2 ложки сливок.
Малыш должен получать много жидкости, в объеме в 2 раза превышающем возрастную норму. При нарушениях у ребенка стула (частый, жирный, неоформленный, зловонный), появлении болей в животе сразу необходимо сообщить об этом специалисту.
Ребенок с муковисцидозом теряет с потом большое количество минеральных солей. В тяжелых случаях это может привести к потере сознания. Поэтому в жаркое время года, а также при повышенной температуре тела ребенка необходимо дополнительно подсаливать пищу (от 1 до 5 грамм соли в день).
Специальные условия, необходимые для ребенка
Лучше, если у ребенка, больного муковисцидозом, будет своя, отдельная, хорошо проветриваемая комната. Это связано с необходимостью предоставления условий для занятий кинезитерапией, проведения ингаляций. Желательно, чтобы все члены семьи были вовлечены в процесс оказания родителям посильной помощи (ребенка нельзя оставлять одного даже в более взрослом возрасте, необходимы частые консультации с лечащим врачом, шестикратный режим кормления ребенка после достижения им 1 года, регулярный прием препаратов требует постоянного контроля). Курение членов семьи должно быть полностью исключено.
Проведение профилактических прививок
Профилактические прививки ребенку необходимо делать по обычной схеме - в соответствии с прививочным календарем. При обострении бронхолегочного процесса график проведения прививок необходимо согласовать с педиатром. В осеннее время желательно сделать прививку против гриппа.
Социальные льготы для больных муковисцидозом в России
Лечение муковисцидоза требует больших финансовых затрат на лекарственные препараты, медицинское оборудование, проезд к месту лечения. Люди, страдающие этим заболеванием, в России являются инвалидами детства и обладают рядом социальных льгот. Поэтому сразу после постановки этого диагноза необходимо оформить инвалидность по месту жительства и получить удостоверение. Дети с муковисцидозом получают через аптечную сеть все необходимые для лечения препараты бесплатно.
Наследственные болезни легких не являются редкими заболеваниями, среди исследованных заболеваний по частоте и значимости первое место занимает муковисцидоз.
Муковисцидоз (кистозный фиброз) - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Характерной чертой муковисцидоза является повышение вязкости секрета слизеобразующих желез. Поражение неслизеобразующих желез играет меньшую роль и выражается в значительном увеличении секреции ими ионов натрия и хлора.
До недавнего времени муковисцидоз представлял собой педиатрическую проблему, поскольку больные погибали в раннем детстве. Благодаря совершенствованию методов лечения, число больных муковисцидозом, доживающих до 16 лет и более, в последние годы увеличилось.
Распространенность муковисцидоза среди новорожденных составляет, поданным ВОЗ, от 1:1500 до 1:15000. Ежегодно в Москве рождаются 10 больных муковисцидозом, в Санкт-Петербурге - 3-4.
Этиология и патогенез . Дефектный ген муковисцидоза получил широкое распространение, при этом каждый 25-й житель Северной Европы является гетерозиготным носителем мутантного гена.
Муковисцидоз связан с мутацией гена, расположенного на длинном плече хромосомы 7; идентифицирован в 1989 г. Ген содержится в очень малых количествах в эпителиальных клетках и является мембранным каналом для активного транспорта ионов хлора.
В основе заболевания лежит нарушение солевого обмена эпителиальных клеток всех экзокринных желез организма. Повышение концентрации ионов натрия и хлоридов в секрете потовых желез («лотовый тест»), отмеченное еще в 1952 г., до настоящего времени остается важным диагностическим признаком заболевания. Наиболее распространенная мутация (обнаруживаемая в 70-80% всех случаев заболевания) получила название delF508. Будучи доминирующей, данная мутация существенно варьирует по частоте в разных изученных популяциях. Помимо delF508 в гене МВТР обнаружены и другие мутации (к 2004 г. более 1000). Различные мутации синтезируют неодинаковое количество белка или белковый продукт гена отличается по функциональным характеристикам, что сказывается на клинической картине болезни. Установлено, что при гомозиготном носительстве delF508 заболевание имеет тяжелое течение, при этом отмечена недостаточность внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы. При сочетании delF508 с «мягкими» мутациями, течение муковисцидоза может быть менее тяжелым. Молекулярно-генетический анализ необходим как для прогноза болезни, так и для пренатальной диагностики.
Патогенез муковисцидоза объясняют функциональной неполноценностью хлорных каналов. Нарушение транспорта ионов хлора приводит к изменению проницаемости мембраны для молекул воды, и, как следствие, дегидратации - сгущению выделяемого секрета. Поскольку значительное количество МВТР найдено в поджелудочной железе и субмукозных железах бронхиального дерева, то больше страдают дыхательная и пищеварительная системы. Вязкий секрет закупоривает мелкие респираторные пути, что осложняется субателектазами и дольковыми ателектазами. Перенесенные вирусные и вирусно-бактериальные инфекции у детей с резко измененным мукоцилиарным клиренсом приводят к тяжелым пневмониям, рецидивирующему бронхиту, повторным пневмониям и формированию хронического воспалительного процесса в легких с прогрессирующей обструкцией. Вязкий секрет в поджелудочной железе вызывает ее кистозно-фиброзное перерождение и стойкое снижение экзокринной функции. Поражение других систем и органов при муковисцидозе также связано с изменениями вязкости секрета (пансинуситы, поражение слюнных желез, обструкция семявыводящих протоков у мужчин, сгущение желчи). Вместе с тем повышение концентрации ионов натрия и хлора в потовой жидкости наблюдается без каких-либо патологических изменений в потовых железах.
Симптомы муковисцидоза . Клинические признаки поражения легких чаще всего возникают на первых годах жизни ребенка. Раннее начало легочных проявлений, присутствие в анамнезе больных сведений о мекониальном илеусе в периоде новорожденности, замедленном физическом развитии, частых поносах, непереносимости жирной пищи следует считать достаточно характерными признаками муковисцидоза.
Диагностическое значение имеет тщательное выяснение семейного анамнеза: указания на наличие среди родственников больного лиц, болевших или погибших в раннем детстве от непроходимости кишечника или упорных поносов, а также от заболеваний органов дыхания. Для анамнеза больных типичны повторные, тяжело протекающие и трудно поддающиеся лечению бронхиты, а также затяжные пневмонии .
Характерной жалобой является мучительный приступообразный кашель с вязкой, трудно отхаркиваемой мокротой, одышка при умеренных физических нагрузках или в покое.
До 86% больных предъявляют жалобы, связанные с поражением пищеварительной системы. Снижение или отсутствие в панкреатическом соке липазы, трипсина, амилазы приводит к нарушению процессов переваривания и всасывания, что проявляется в виде упорных поносов при хорошем аппетите пациента, чередовании поносов и запоров, достаточно типичном виде испражнений (вязкий, клейкий, жирный стул). Наличие большого количества нейтрального жира и снижение содержания эластазы в фекалиях подтверждает диагноз внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Нарушение деятельности кишечника может приводить к выпадению прямой кишки, образованию фекалитов, копростазу. Нередко встречаются поражения желудка, двенадцатиперстной кишки, печени.
Почти 60% больных жалуются на хронический насморк, связанный с полипозом и воспалительным процессом в придаточных пазухах носа.
Многие пациенты отмечают постоянную общую слабость, обморочные состояния при перегревании, склонность к гипотонии .
У юношей отмечают снижение половой функции и во многих случаях стерильность, связанную с нарушением подвижности сперматозоидов.
Нарушение половой функции у девушек в виде расстройства менструального цикла и снижения фертильности наблюдают редко.
При осмотре больных со среднетяжелым и тяжелым течением обращает на себя внимание бледность кожных покровов, умеренный или выраженный цианоз видимых слизистых оболочек. Грудная клетка имеет увеличенный сагиттальный размер - «бочкообразная форма». Часто выявляют деформацию ногтевых фаланг в форме «барабанных палочек» («пальцы Гиппократа»).
При физикальном исследовании могут определяться признаки повышенной воздухонаполненности легких. Выслушивается жесткое, а в нижних отделах нередко ослабленное дыхание, рассеянные сухие хрипы, влажные средне- и мелкопузырчатые хрипы, особенно ярко выраженные во время обострений.
В целом, клиническая картина отличается полиморфизмом, представлена отдельными симптомами у лиц с легким течением болезни и значительным числом ярко выраженных признаков у больных с тяжелым течением.
Течение заболевания характеризуется периодическими обострениями и ремиссиями.
При легком течении муковисцидоза обострения наблюдаются не чаще одного раза в год, причем в периоды ремиссий клинические проявления не выражены и работоспособность у больных сохранена.
При течении средней тяжести обострения бывают 2-3 раза в год и могут длиться до 2 мес и более. Двигательная активность и работоспособность нарушены даже в периоды ремиссий.
При тяжелом течении заболевания обострения следуют друг за другом, а ремиссии практически не наблюдаются. Больные страдают от тяжелой дыхательной недостаточности. Масса тела прогрессивно снижается. Больные являются инвалидами.
Из осложнений со стороны дыхательной системы следует указать спонтанный пневмоторакс, кровохарканье и легочные кровотечения. Часто развивается «легочное сердце».
Классификация . Поражения дыхательной системы при муковисцидозе наблюдают в 100% случаев. Различают следующие формы патологии.
1. Легочная - 15-20% (без клинических проявлений поражения других органов и систем).
2. Смешанная - 75-80%:
а) с преимущественным поражением дыхательной системы;
б) с преимущественным поражением других органов.
3. Кишечная - 5%.
В зависимости от особенностей течения выделяют следующие формы заболевания:
- легкая;
- среднетяжелая;
- тяжелая.
В диагнозе обязательно указывать фазу заболевания:
- обострение;
- ремиссия.
Диагностика . Для окончательной верификации и дифференциальной диагностики муковисцидоза необходимо проведение потового теста, молекулярной диагностики, исследования разности носовых потенциалов, ряда лабораторных показателей, рентгенологическое и эндоскопическое исследования.
Характер микробной флоры отличается своеобразием. Основную роль в этиологии инфекционного процесса в легких играют золотистый стафилококк, гемофильная и синегнойная палочки. Причем последняя присоединяется позже, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.
Рентгенологическая картина, в общем, мало характерна и во многом зависит от тяжести и фазы течения заболевания, а также от возраста больных. Различные поражения, выявленные на рентгенограммах, можно сгруппировать в виде синдромов:
Синдром поражения интерстициальной ткани легких (усиление, тяжистость, сетчатость, ячеистость легочного рисунка);
Синдром нарушения бронхиальной проходимости (повышение прозрачности легочной ткани, низкое расположение диафрагмы, увеличение переднезаднего размера грудной клетки);
Синдром заполнения альвеол (инфильтрация, альвеолярный отек);
Синдром «сотового легкого» (крупноячеистая деформация легочного рисунка с образованием тонкостенных полостей размером 0,3-1,0 см в диаметре).
Легочная вентиляция у больных муковисцидозом значительно нарушена. Этим больным часто свойственны обструктивные нарушения вентиляции. По мере развития заболевания изменения становятся смешанными, но с преобладанием выраженных и резких обструктивных. У больных муковисцидозом выраженные нарушения вентиляции и перфузии приводят к развитию хронической гипоксемии, а при дальнейшем прогрессировании процесса - к гиперкапнии и возникновению респираторного ацидоза.
Чрезвычайно большое значение в диагностике данного заболевания имеет исследование электролитов пота, которое производится по методу Гибсона - Кука с помощью потовых анализаторов. Содержание в поте ионов хлора более 60 ммоль/л и натрия более 70 ммоль/л считают абсолютным доказательством муковисцидоза.
В настоящее время используют следующие методы молекулярной диагностики:
- прямой, основанный на идентификации мутации;
- непрямой - с помощью анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ).
Дифференциальный диагноз муковисцидоза проводят с хроническим бронхитом , бронхиальной астмой , бронхоэктатической болезнью , эмфиземой легких , диссеминированными процессами и некоторыми врожденными заболеваниями (синдром Вильямса - Кэмпбелла). Абсолютно надежным критерием, не встречающимся ни при одном из перечисленных заболеваний, является положительный лотовый тест и определение гена муковисцидоза.
Структура и примеры диагноза:
1. Муковисцидоз, преимущественно легочная форма, среднетяжелое течение. Вторичный хронический гнойный обструктивный бронхит, бронхоэктазы справа в базальной пирамиде, фаза обострения. ДН-2.
2. Муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение. Вторичный хронический обструктивный бронхит в фазе обострения. Значительные нарушения бронхиальной проходимости, ДН-2, умеренная гипоксемия. Хронический панкреатит, внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Осложнение: билиарный цирроз печени II стадии.
Лечение муковисцидоза
. В лечении муковисцидоза следует выделить три направления:
- подавление инфекционного процесса в бронхах и легких;
- восстановление воздухопроводящей и очистительной функции бронхиального дерева;
- коррекция ферментативной недостаточности поджелудочной железы и диетотерапия.
Лечение должно быть строго индивидуальным, адекватным и постоянным.
Базисное лечение . В борьбе с инфекцией дыхательных путей основное внимание уделяют антибактериальным препаратам, направленным на причинно-значимую микрофлору бронхиального секрета. Преимущество отдается противосинегнойным лактамам, фторхинолонам и аминогликозидам. Одной из наиболее перспективных групп являются фторхинолоны. Эти препараты обладают высокой биоактивностью и биодоступностью, хорошо проникают в мокроту.
Из группы лактамных антибиотиков применяют имепенем, азлоциллин, пиперациллин и цефалоспорины 4-го поколения. Не потеряли своего значения и аминогликозиды - тобрамицин и гентамицин. Тобрамицин рекомендуют вводить ингаляционно из-за высокой токсичности. Длительность курса антибактериальной терапии составляет обычно 2-3 нед. Во время обострений используют комбинации из нескольких препаратов под контролем чувствительности микрофлоры.
Для очищения бронхов от вязкого секрета у больных муковисцидозом используют целый комплекс мероприятий, включающий ингаляции муколитиков: пульмозим, N-ацетилцистеин (флуимуцил, АСС), амброксол и специальные физиотерапевтические приемы. При приеме внутрь муколитиков хороший эффект отмечают у больных с проявлением интестинальной обструкции. Особое место в комплексе мер для восстановления дренажной функции бронхов занимает респираторная кинезитерапия, которая подразумевает постуральный и аутогенный дренаж, мануальную перкуссию, упражнения с применением техники форсированного выдоха. Большое внимание уделяется специальным приспособлениям - РЕР-маске и флаттеру, дающим возможность производить выдох с сопротивлением, что помогает отторжению секрета и открывает доступ воздуха в обтурированные ранее участки легких, увеличивая тем самым число функционирующих альвеол. Мероприятия по улучшению дренажной функции бронхов необходимо проводить регулярно, ежедневно и постоянно. В комплекс лечебных упражнений входят занятия лечебной физкультурой и спортом, что помогает увеличить выносливость и сопротивляемость организма, улучшить координацию движений. У подростков при этих занятиях хорошо корригируется осанка.
Важным направлением в лечении муковисцидоза является коррекция нарушений пищеварительной системы, которые имеются у 75% больных. Заместительная терапия креоном и панцитратом предполагает прием такого количества капсул во время каждого приема пищи (от 1 до 15-20 в тяжелых случаях), чтобы обеспечить полную компенсацию мальабсорбции. Критерием достаточности служит нормализация стула, отсутствие метеоризма и болей в животе, увеличение массы тела. На фоне приема этих препаратов рекомендуется высококалорийная пища, с содержанием белка не менее 2,5-3,0 г/кг и обеспечивающая 80-130 ккал/кг в сутки. В рацион обязательно включают жиросодержащие продукты - свинину, жирные сорта рыб, сливочное масло, кремы и т. п. Учитывая дефицит жирорастворимых витаминов и микроэлементов, рекомендуется принимать их в дополнение к основному рациону.
Амбулаторное и стационарное лечение . В настоящее время приоритет отдают лечению больных муковисцидозом в амбулаторных условиях, так как оно создает возможность разобщения больных, что исключает перекрестную инфекцию. Обязательную госпитализацию предполагают только при активации воспалительного процесса с нарастанием интоксикации и дыхательной недостаточности, резком ухудшении кардиопульмональной функции, острых осложнениях в виде спонтанного пневмоторакса или легочного кровотечения, а также для проведения сложных диагностических исследований. Принципы и подходы к лечению в стационаре остаются такими же, как и при лечении больных в амбулаторных условиях, но здесь предпочтение отдают парентеральным методам введения антибиотиков.
Эффективность лечения определяется улучшением общего состояния, прибавкой в массе тела, улучшением функции внешнего дыхания, уменьшением количества обострений в году. Вышеуказанные критерии улучшения не являются основанием для прекращения лечебных мероприятий у больных муковисцидозом, которые надлежит проводить постоянно.
Дополнительно о терапии в статье Лечение муковисцидоза
Исходы заболевания и прогноз . Прогноз при муковисцидозе остается весьма серьезным. Он считается более благоприятным в случаях позднего проявления признаков заболевания и, разумеется, при «стертых», благоприятно текущих его формах. Раннее установление диагноза и своевременно начатое комплексное лечение во многих случаях позволяют предупредить быстрое прогрессирование болезни и весьма существенно продлить жизнь больных.
Профилактика муковисцидоза представляется достаточно трудной задачей. Первичная профилактика может вестись по нескольким направлениям: широкое распространение знаний об этом заболевании среди медработников, лиц, работающих с детьми и подростками, молодых людей, собирающихся вступить в брак. Ранняя пренатальная диагностика муковисцидоза у плода, проводимая у беременных с отягощенным анамнезом, дает возможность путем своевременного прерывания беременности предупредить рождение больного ребенка.
Вторичная профилактика предполагает постоянный контроль за состоянием больного, диспансерное наблюдение и адекватное лечение.
Диспансеризация играет важную роль в успешном лечении больных. Проводимые мероприятия строятся на создании индивидуальной диспансерной программы для каждого больного на основе общей схемы, которая включает в себя ежемесячные посещения центра с проведением комплексного обследования (общеклинические исследования, функция внешнего дыхания, микробиологические исследования). Этих больных включают в 3-ю группу диспансерного наблюдения.
Вопросы экспертизы . Занятия физкультурой и спортом для больных муковисцидозом являются необходимыми и входят в процесс лечения. Разрешение подросткам посещать занятия физкультурой является строго индивидуальным. Критерием достаточности и правильного выбора служат улучшение общего состояния больного и отсутствие усталости от занятий. Нельзя допускать ухудшения газового состава крови или снижения массы тела. Выбор способов обучения подростка - индивидуальный, зависит от состояния пациента. Выпускники общеобразовательных учреждений освобождаются от экзаменов по заключению клинической экспертной комиссии. При профориентации больных муковисцидозом следует опираться на состояние здоровья и наличие распространенных бронхоэктазов с частыми обострениями. Они могут обучаться в высших и средних учебных заведениях по специальностям экономики, права, искусства и библиографии. Больным противопоказаны все рабочие специальности, связанные с физической нагрузкой. Освидетельствование больных муковисцидозом проводится в соответствии с постановлением Правительства РФ от 13.08.96 г. № 965 «О порядке признания граждан инвалидами», постановлением Министерства труда и социального развития РФ и Министерства здравоохранения РФ от 29.01.97 г. № 1 /30 «Об утверждении классификаций и временных критериев, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы», которые предусматривают признание больного муковисцидозом инвалидом детства на срок до 16 лет. От работы в летних трудовых коллективах больных освобождают, так как они нуждаются в постоянном проведении лечебных мероприятий и индивидуальном режиме. При проведении военно-врачебной экспертизы больные муковисцидозом признаются не годными к военной службе.