Препараты можно применять как для лечения иммунодефицитов, вызванных вирусными инфекциями, так и для профилактики инфекций у лиц с иммунодефицитами. В настоящее время выделяют три основных типа иммуномодулирующей терапии - активная, адаптивная и пассивная.
Важное условие для успешного применения иммуномодуляторов - знание мишеней, на которые они действуют. Например, известные бактериальные продукты (ЛПС энтеро-бактерий, сальмозан, продигиозан и др.) активируют макрофаги. ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6 стимулируют рост и дифференцировку В-лимфоцитов. Пептиды вилочковой железы (входящие в состав препаратов тимозин, тимопоэтин, тималин, Т-активин), левамизол, изопринозин, полиакриламидные кислоты, ИЛ-I, ИЛ-2 и ИЛ-3 стимулируют различные популяции Т-клеток.
Таблица 10-17. Иммуномодуляторы, имеющие клиническое значение| Препараты | Основные механизмы действия |
| Диуцифон | Стимуляция секреции ИЛ-2 |
| Левамизол | Коррекция функций Т-лимфоцитов и фагоцитов |
| Изопринозин | Стимуляция активности Т-лимфоцитов |
| Миелопептид | Стимуляция активности В-лимфоцитов |
| Дибазол, метилурацил, пентоксил, пирогенал, продигиозан, ЛПС энтеробактерий, сальмозан | Стимуляция активности фагоцитов, В-лимфоцитов, лейкопэза и цитотоксических свойств моноцитов |
| ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 | Запуск и стимуляция дифференцировки В-лимфоцитов |
| Т-активин, тимозин, тимотропин, тималин | Коррекция функций Т-лимфоцитов, стимуляция синтеза ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3 и цитотоксической активности лимфоидных клеток |
| Полифосфаты, поликарбоксилаты | Поликлональная активация иммунокомпетентных клеток |
| Индукторы ИФН | Синтез ИФН |
| ИФН | Описано более 100 эффектов |
Наконец, ИФН рассматривают как лимфокины с неспецифическим механизмом действия, а синтетические и природные полифосфаты и поликарбоксилаты - как поликлональные активаторы, действующие на целые субпопуляции лимфоцитов.
Применение иммуномодуляторов
Подавляющее большинство иммуномодуляторов в силу ряда причин (токсичность, недостаточная эффективность, побочные эффекты, высокая стоимость, недостаточная изученность) редко применяют на практике . Практическое применение нашли лишь единичные препараты (табл. 10-17).
Иммунокоррегирующая терапия - это лечебные мероприятия, направленные на регуляцию и нормализацию иммунных реакций. С этой целью применяются различного рода иммунотропные препараты и физические воздействия (УФ-облучение крови, лазеротерапия, гемосорбция, плазмоферез, лимфоцитоферез). Иммуномодулирующий эффект при проведении данного вида терапии во многом зависит от исходного иммунного статуса больного, схемы лечения, а в случае применения иммунотропных препаратов также от пути их введения и фармакокинетики.
Иммуностимулирующая терапия представляет вид активации иммунной системы с помощью специализированных средств, а также с помощью активной или пассивной иммунизации. В практике с одинаковой частотой применяются как специфические, так и неспецифические способы иммуностимуляции. Способ иммуностимуляции определяется характером заболевания и видом нарушений в иммунной системе. Использование иммуностимулирующих средств в медицине признается целесообразным при хронических идиопатических заболеваниях, рецидивирующих бактериальных, грибковых и вирусных инфекциях дыхательных путей, околоносовых придаточных пазух, пищеварительного тракта, выделительной системы, кожи, мягких тканей, в лечении хирургических гнойно-воспалительных заболеваний, гнойных ран, ожогов, отморожений, послеоперационных гнойно-септических осложнений.
Иммуносупрессирующая терапия - вид воздействий, направленных на подавление иммунных реакций. В настоящее время иммуносупрессия достигается с помощью неспецифических медикаментозных и физических средств. Применяется при лечении аутоиммунных и лимфопролиферативных болезней, а также при трансплантации органов и тканей.
Заместительная иммунотерапия - это терапия биопрепаратами с целью замещения дефектов в каком-либо звене иммунной системы. С этой целью применяют препараты иммуноглобулинов, иммунные сыворотки, лейкоцитарную взвесь, гемопоэтическую ткань. Примером заместительной иммунотерапии может служить внутривенное введение иммуноглобулинов при наследственных и приобретенных гипо- и агаммаглобулинемиях. Иммунные сыворотки (антистафилококковая и др.) применяются при лечении вялотекущих инфекций и гнойно-септических осложнениях. Взвесь лейкоцитов применяется при синдроме Чедиака-Хигаси (врожденном дефекте фагоцитоза), трансфузия гемопоэтической ткани - при гипопластических и апластических состояниях костного мозга, сопровождающихся иммунодефицитными состояниями.
Адоптивная иммунотерапия - активизация иммунной реактивности организма путем переноса неспецифически или специфически активированных иммунокомпетентных клеток или клеток от иммунизированных доноров. Неспецифическая активация иммунных клеток достигается путем их культивирования в присутствии митогенов и интерлейкинов (в частности, ИЛ-2), специфическая - в присутствии тканевых антигенов (опухолевых) или микробных антигенов. Данный вид терапии применяется в целях повышения противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета.
Иммуноадаптация - комплекс мероприятий по оптимизации иммунных реакций организма при перемене геоклиматических, экологических, световых условий проживания человека. Иммуноадаптация адресуется лицам, которые обычно относятся к практически здоровым, но жизнь и работа которых сопряжены с постоянными психоэмоциональными нагрузками и напряжением компенсаторно-адаптационных механизмов. В иммуноадаптации нуждаются жители Севера, Сибири, Дальнего Востока, высокогорья в первые месяцы проживания в новом регионе и по возвращении на постоянное место жительства, лица, работающие под землей и в ночное время, вахтенным методом (в т.ч. дежурный персонал больниц и станций скорой помощи), жители и работники экологически неблагоприятных регионов.
Иммунореабилитация - система лечебных и гигиенических мероприятий, направленных на восстановление иммунной системы. Показана лицам, перенесшим тяжелые заболевания и сложные хирургические вмешательства, а также лицам после острых и хронических стрессовых воздействий, большой длительной физической нагрузки (спортсменам, морякам после длительных походов, летчикам и др.).
Показаниями к назначению того или иного вида иммунотерапии является характер заболевания, недостаточное или патологическое функционирование иммунной системы. Иммунотерапия показана всем больным с иммунодефицитными состояниями, а также больным, в развитии заболеваний которых лежат аутоиммунные и аллергические реакции.
Выбор средств и способов иммунотерапии, схем ее проведения должен основываться в первую очередь на анализе работы иммунной системы, с обязательным анализом функционирования Т-, В- и макрофагального звена, степени задействованности иммунных реакций в патологическом процессе, а также с учетом действия иммунотропных средств на конкретное звено или этап
развития иммунной реакции, свойств и активности отдельных
популяций иммунокомпетентных клеток. При назначении иммунотропного препарата врач в каждом конкретном случае определяет его дозу, количество и частоту введения.
Иммунотерапия должна проводиться на фоне полноценного питания, приема витаминных препаратов, в состав которых входят микро- и макроэлементы. Важным моментом в проведении иммунотерапии является лабораторный контроль за ее проведением. Этапные иммунограммы позволяют определить эффективность проводимой терапии, своевременно вносить коррекцию в выбранную схему лечения, избежать нежелательных осложнений и отрицательных реакций. Следует особо подчеркнуть, что необоснованное использование методов иммунотерапии, неправильный выбор средств ее проведения, дозы препарата и курса лечения может привести к пролонгированию заболевания и его хронизации.
69. Иммунная защита от инфекционных агентов.
Иммунная система в норме эффективно защищает организм от инфекций или позволяет минимализовать их последствия и ускорить выздоровление. Однако не все результаты иммунного ответа (ИО) на экзогенных возбудителей полезны для организма. ИО часто ведёт к невыигрышным для хозяина последствиям или оказывается неэффективным.
Прионы - малые белковые инфекционные частицы, устойчивые к инактивирующим воздействиям, которые модифицируют нуклеиновые кислоты (Прюзинер, 1982). Прионы устойчивы к кипячению, ультразвуку, УФ- и гамма-облучению и детергентам.
Откладывается амилоид в тканях головного мозга, особенно в больших полушариях и мозжечке, с их вакуолярной дегенерацией, атрофией и астроглиозом. Прионы вызывают спонгиозные трансмиссивные энцефалопатии: куру, БКЯ, семейную бессонницу. Характерен очень длительный инкубационный период с последующим быстрым прогрессированием (атаксией, миоклонусом, деменцией) и смертью.
!! Иммунная система абсолютно толерантна к прионам и не защищает от них, поэтому прионовые б-ни долго протекают бессимптомно. Очевидно, это связано с убиквитарностью нормальных гомологов прионового белка.
Вирусы. Различные формы эффективного ИО. Внедрение в слизистые и кожу => атакуются IgА и ИФН, при вирусемии возбуждают цитокиновый ответ и подвергаются действию циркулирующих Ig. Заражённые вирусом клетки экспрессир. вирусные АГ, на них действуют Т-кил, NK, АТ-зависимые К-клетки, комплемент и фагоциты.
Вирусные АГ распознают Тхелп и Ткил, ИФН способствуют появлению АГ-презентирующих молекул у заражённых клеток, которые до этого их не экспрессировали. Протективную роль при многих вирусных инфекциях играет распознавание и ответ со стороны Ткил. Циркулир. АТ повышают иммунитет при некоторых вирусных инфекциях (гепатиты, корь, краснуха), только если действуют до того, как вирус стал внутриклеточным АГ.
Гуморальный ответ при вирусных инфекциях иногда ведет к пагубному результату. Нейтрализация вирусов АТ-ми => появление персистирующей фракции вируса и иммунокомплексные (ИК) заболевания. Фагоцитоз комплексов вируса и АТ с фрагментами комплемента может инфицировать фагоциты или убрать с клеточной поверхности вирусные АГ, сделав заражённые клетки менее доступными для Ткил. Природа ведущего звена противовирусного иммунитета требует уничтожения не вирионов, а собственных клеток, содержащих вирусные или вирус-индуцированные АГ. Для проникновения в клетки вирусы используют клеточные рецепторы (вирус бешенства - ацетилхолиновый рецептор). ИО на белки вируса, которые он использует для проникновения в клетку, должен приводить к появлению аутоантиидиотипов, которые будут копировать вирусные эпитопы, взаимодействовать с рецепторами, и вызывать аутоиммунные рецепторные заболевания с блокадой или стимуляцией соответствующих рецепторов.
Вирусы м. б. поликлональными активаторами Лц, => неточная и избыточная работа иммунной системы.
Бактерии. Вначале неиммунологическое распознавании компонентов бактерий и неспецифические барьерные механизмы.
Бактериальные липополисахариды (ЛПС) активируют альтернативный путь комплемента.
ЛПС-чувствительные рецепторы макрофагов и эндотелия и рецепторы факторов комплемента после действия на них этих лигандов активируют сторожевую полисистему крови, фагоцитоз и выработку цитокинов острой фазы. Начинает формироваться лихорадка. Белки острой фазы (С-реактивный белок, лактоферрин и др.) оказывают бакт-цидное действие и ограничивают доступность ростовых факторов для бактерий.
Следующая «линия обороны» - ускоренные Т-независимые ИО на ЛПС, маннаны и жгутиковые АГ. Они способствуют раннему ограничению распространения инфекции и фагоцитозу патогенов.
Наконец, развивается специфический ИО.
Циркулирующие Ig могут обеспечивать такие формы антибактериальной защиты:
Нейтрализацию токсинов, например, столбнячного;
Инактивацию факторов вирулентности и распространения бактерий, например, гиалуронидаз;
Блокаду бактериальных рецепторов ростовых факторов, например железосвязывающих белков;
Опсонизирующий эффект для фагоцитоза бактерий;
Литический эффект через комплемент;
Блокаду бактериальных органоидов движения;
Предотвращение прикрепления бактерий к клеткам организма путём занятия соответствующих адгезивных молекул;
Установлено существование у молекул некоторых АТ Cat-активности (Ig-гидролазы и ДНК-азы).
ВИЧ-инфекция основные морфологические проявления. Важнейшие осложнения.
Вич вызывает в ор-ме заболев-ия с пораж-ием к-ок крови и орг.иммуногенеза.Финал-СПИД.
ВИЧ. РНК-вирус из семейства Retroviridae. ВИЧ-1, ответственный за большинство случаев болезни выделен и охарактеризован в 1983-1984 году. В 1986 г. – ВИЧ-2 (40%-гомология с ВИЧ-1) в Западной Африке; вызывает менее тяжёлую форму СПИД. 3 штамма вируса, различаемые по белку капсида env - Μ, О, и Е.
Передаётся половым путём при ректальных (риск более 50%), вагинальных (риск от 15 до 50 %) и эпизодически оральных контактах. Способствуют травмы и эрозии слизистых. М. б. передан через кровь и все ее продукты, кроме Ig, альбумина и антитромбина; а также с трансплантатами и спермой при искусственном осеменении. Риск при уколе 3 шанса из 1000., (гепатит В не менее, чем 1:5). 30% плодов инфицируются трансплацентарно. М. б. пероральное заражение при грудном вскармливании. Нет прямых доказательств передачи через секреты, хотя вирус там обнаружен. Отмечены случаи передачи от младенцев матерям при грудном вскармливании. Группы риска: гомосексуалисты, наркоманы, реципиенты крови, их партнёры.
Вирус соединяется белком gpl20 с СD 4 -маркером и, при участии своего фьюзогена gp41, проникает в Т-лимфоциты-регуляторы и макрофаги.
Обратная транскриптаза копирует в виде ДНК геном вируса, а интеграза встраивает копию в геном клеток. Активация заражённых Лц и макрофагов способствует синтезу и сборке новых вирионов.
Патогенез: 1) фаза острой вирусемии (освобождение лимфокинов и активация клеток иммунной системы). Вирус проникает в АПК и Лц в лимфоидных органах, где размножается, клиника виремии затухает.
2) латентный период (длится несколько лет). На протяжении первых 6 месяцев формируются антитела к вирусу, которые защиты не обеспечивают, но служат для диагностики. В течение первых 3 месяцев кровь, содержащая вирус, может оставаться серонегативной из-за недостаточного титра антител. Прогрессивно снижаются сначала функции Тхелп (синтез цитокинов, взаимодействие с Ткил и В-клетками), а затем и их количество. Вирус персистирует в л/у, вызывая лимфаденопатию. 3) манифестная стадия СПИД (число Тхелп ниже 200 клеток на 1 мкл плазмы) проявляется СПИД-ассоциированным симптомокомплексом (персистирующая генерализованная лимфаденопатия, симптомы системного действия цитокинов и дерматомикозы), а затем прогрессирующей сочетанной оппортунистической инфекцией. Наиболее типичны пневмоцистная интерстициальная пневмония, кандидамикоз пищевода, атипичные микобактериозы (М.avium), токсоплазмоз головного мозга, системная цитомегаловирусная и герпетическая инфекции. Встречаются криптококкоз, гистоплазмоз, иерсениоз и туберкулез.
Лишенные Т-хелперской помощи, В-лимфоциты снижают свой стимулированный ответ на АГ, но проявляют повышенную спонтанную АТ-образующую и цитокинсинтезирующую активность. => продукция аутоАТ, избытка IgM низкой аффинности, ИЛ-6 и ФНОα. Из-за действия цитокинов усиливается катаболизм и пациент худеет, воспроизводятся многие симптомы, сопровождающие цитокиновый ответ. Аутоаллергия может вызывать миелопатию и полинейропатии. Вирусный белок gp120 обладает высокой степенью молекулярного сходства с инсулином и эпидермальным фактором роста. Эти особенности вызывают у больных прогрессирующие кахексию и дистрофические процессы (перекрёстнореагирующие с анаболическими гормонами аутоАТ). Часто обнаруживаются аутоиммунные гемоцитопении, аутоАТ к белкам плазмы и тироглобулину, антиядерные и антикардиолипиновые иммуноглобулины. Аутоантитела к гликопротеидам ГКГС способны нарушать клеточную кооперацию при ИО. М. б., вирус действует как гомолог эндогенных иммуносупрессивных анти-СD 4 -лигандов.
ВИЧ менее цитопатогенен для макрофагов => в них он персистирует и разносится по организму. Макрофагальные функции страдают. Из-за дефицита цитокиновой поддержки со стороны лимфоцитов хелперов-индукторов и макрофагов снижается цитолитическая активность нормальных киллеров.
ВИЧ проникает в глиальные клетки и нейроны, т.к. некоторые из них экспрессируют CD 4 , а другие - галактозилцерамид, альтернативный входной рецептор для вируса. Нейропатия при СПИД аутоаллергическими механизмами и цитокинами, отмечена и прямая нейротоксичность белка gpl20. Кроме того, этот белок проявляет высокую степень структурного совпадения с нейролейкином - одним из важных факторов роста нейронов.
«Саркома» Капоши. Это не саркома, а реактивная поликлональная гиперплазия сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клеток, в которой не экспрессированы онкогены и нет мутаций. Патогенез связан с действием цитокинов и вирусного ростового фактора на сосудистые клетки. Эпидемиологически связана с гомосексуализмом. СПИД у гетеросексуалов чаще без этого симптома. М. б., ректальная передача со спермой неких ростовых факторов или неизвестного инфекционного агента. При СПИД учащаются и истинные неоплазмы (В-лимфомы, у женщин - инвазивные опухоли шейки матки).
Этиология. Возбудитель - Т-лимфоцитарный вирус иммунодефицита человека – ВИЧ. 3 пути инфицирования: пол. парентер.транспланц.или с milk.Патогенез. В кровь либо парентерально при инъекциях, либо при половом контакте через поврежденные слизистые оболочки половых путей. Тропен к CD4+ к-кам. Большой латентн. период. Три фазы раннюю острую, хроническую и прогрессирования заболевания. ВИЧ в органах больных практически обнаруживается очень редко. Обычно в лимфоидной системе (в лимфоц., дендрит., макрофагов и гигантских многоядерных клеток,) при ЭлМкСкоп могут быть выявлены своеобразные тубулярные и тубулоретикулярные включения в виде сети цилиндрических или изогнутых трубочек. СD4+лимфоциты теряют способность распознавать антиген. .Период персистирующей генерализованной лимфоаденопатии - характеризуется стойким, в течение нескольких месяцев, увеличением различных групп лимфатических узлов. Особенно – персистирующая генерализованная лимфаденопатия. Вначале – гиперплазия фолликулов в кортикальных и медулярных зонах. Среди клеток – диффузно – иммунобласты с высокой митотической активностью. Медулярные тяжи опр. С трудом.краевые и промежуточные синусы увеличиваются. Появл крупные одноядерные клетки – макрофаги и слущенные кл-ки эндотелия. В дальнейшем – фрагментация фолликолов. Перифеические зоны неровны и местами отсутствуют – часть г. центров имеет неровные края. Гипертрофия клеток эндотелия, особенно венул. Фагоцитоз эритроцитов. Появление гигантских клеток. Далее – стирание строуктуры ЛУ.Фолликулы мелкие атрофичные. Гиалиноз Центров фолликулов. Пролиферация – низкая. Периферич. Зона утрачена, деструкция дендритных клеток. На последней стадии ЛУ – состоит из одной стромы, переполнен крупн 1-яд кл с фагоцитированными эритроцитами. Сходные изменения в селезенке и тимусе. Постепенная атрофия лимфоидной ткани. Измеения в др. органах. В ЦНС – в белом в-ве, имеет характер подострого энцефалита с мн-яд кл, мелк и крупн скопл микроглии и периваск. МКФ. Вакуализация белго в-ва(спонгиоз). Поражение яичек. С частичным или полным прекр. Дифф. Сперматозоидов, атрофией семенных канальцев, лимф. Инфильтрацией и фиброзом, выраж в разл. Степени. В почках – отл-е имм компл, дистр нефротелия и гиперплазия отд его кл, микрокистозная тубулэктазия и расшир капсул. В легких – гиперплазия альвеолоцитов с послед их слущиванием. В России: Наиболее част вторичн инф в стадии СПИД - ЦМВинф, туберкулёз, криптококкоз, пневмоцистоз, хламидиоз, микоплазмоз, саркома Капоши, лимфома головного мозга. Акцидентальная трансформация тимуса
70.Сенсибилизация… -первичный иммунный ответ на аллерген. В патогенезе аллергических реакций различают три стадии: Иммунологическую, Патохимическую, Патофизиологическую. Иммунологическая стадия охватывает период от первичной до вторичной встречи с аллергеном включительно. Вторичной встрече предшествует период сенсибилизации, суть которого состоит в том, что в ответ на изначальную встречу с антигеном-аллергеном, в ходе первичного иммунного ответа, иммунная система организма вырабатывает достаточное (для последующего развития аллергии) количество специфических иммуноглобулинов (при ГНТ) и сенсибилизированных Т-лимфоцитов (при ГЗТ и ГНТ). При постоянном контакте с антигеном после первой встречи (при персистировании чужеродных антигенов или в случае эндогенных антигенов, в т. ч. аутоантигенов) иммунологическая стадия длится до тех пор, пока не разовьется сенсибилизация. Таким образом, аллергическую сенсибилизацию можно рассматривать как частный случай чрезмерно сильного, либо недостаточно отрегулированного первичного иммунного ответа. С. при ГНТ требует экспансии специфического клона В-лимфоцитов, наработки достаточно большого количества циркулирующих иммуноглобулинов (длится долго). При ГЗТ С., зак-ся формированием специфического Т-лимфоцитарного клона (быстрее).
А. Безредко предложил способ снижения анафилактической готовности-десенсибилизации, путем дробного внутрикожного и, затем-подкожного введения малых доз анафилактогенного аллергена. Аллерген связывается с антителамиÞснижается их титр+выработка антиген-блокир. антител.Это-так называемая специфическая десенсибилизация(антигеном). При других ГНТ она малоэффективна, а при ГЗТ не работает.
Неспецифической десенсибилизация (иммунодепр., антигистаминн.преп…)-фармакологическая блокады дегрануляции в разных точках.Также различают:1.Активная сенсибилизация (антиген попадает в организм),2.Пассивная сенсибилизация (в интактный организм рецепиента вводится сыворотка с антителами).Фазы активной сенсибилизации:1.Фаза активации, 2. Фаза клональной пролиферации.3. Заключительная фаза в которой значительная часть лимфоцитов превращается в эффекторные клетки, а оставшиеся-в клетки памяти, обеспечивающие вторичный иммунный ответ.
Сывороточная болезнь: - генерализованная форма иммунокомплексной аллергии. В качестве типового случая системного некротизирующего васкулита, обусловленного иммунными комплексами, можно рассматривать сывороточную болезнь. Она развивается через 8-10 дней после однократного введения большого количества ксеногенной сыворотки. Сывороточная болезнь проявляется: повышением температуры, увеличением селезенки и лимфоузлов, протеинурией, лейкоцитозом, артральгиями, кожной сыпью, иногда, геморрагического характера, снижением содержания факторов комплемента в крови.Симптоматика болезни возникает с появлением в кровотоке антител. Симптомы сохраняются до тех пор, пока в кровотоке находится свободный антиген (область избытка антигена, растворимые иммунные комплексы). После элиминации антигена симптомы исчезают. Перенесенная сывороточная болезнь оставляет после себя повышенную чувствительность к белкам чужеродной природы: повторная инъекция может вызвать анафилактический шок.Поздние механизмы сывороточной болезни включают и иные гиперергические реакции, в частности,ГЗТ. Патогенез 3 фазы:образование в крови комплексов антиген-антитело, осаждение этих компл в разных тканях, развитие воспаления в разл орг и тк. Хронич. форма при повторных или пролонгированных введениях антигена.
Для цитирования:
Дронов И.А. Иммуностимулирующая терапия при рецидивирующих респираторных инфекциях у детей: доказательная база эффективности и безопасности // РМЖ. 2015. №3. С. 162
Острые респираторные инфекции (ОРИ) составляют неменее половины всех острых заболеваний удетей, авпериод сезонного подъема заболеваемости (сранней осени допоздней весны)— до90%. Наиболее высокая заболеваемость отмечается вдошкольном возрасте— всреднем дети болеют ОРИ 3-4 р./год, ау30-40% изних число заболеваний составляет более 6-8 случаев вгод .
Высокая заболеваемость ОРИ у детей связана с эпидемическими причинами и транзиторными отклонениями в иммунной системе, обусловленными ее незрелостью, такими как:
- количественный и функциональный дефицит Т-лимфоцитов;
- дефицит образования цитокинов;
- дефицит иммуноглобулинов (Ig) классов, А, М и G;
- дефицит гранулоцитарного и моноцитарно-макрофагального хемотаксиса и др.
Указанные изменения повышают риск ОРИ и в то же время нередко возникают в ее результате. Таким образом может формироваться порочный круг, обусловливающий череду рецидивов ОРИ .
Основные возбудители ОРИ - вирусы (более 200 серотипов различных видов), реже - различные бактерии, в т. ч. атипичные, в отдельных редких случаях - грибы. Возможности этиологической терапии и профилактики при ОРИ ограничены: специфическая иммунопрофилактика применяется только в отношении гриппа, а терапия разработана для бактериальных инфекций (доля которых невелика) и лишь отдельных вирусных инфекций: гриппа, респираторно-синцитиальной инфекции и некоторых других. В связи с этим существует необходимость широкого использования патогенетических лечебных и профилактических средств, прежде всего препаратов, повышающих иммунный ответ в отношении возбудителей ОРИ .
В Российской Федерации, по данным Государственного реестра лекарственных средств на 15.02.2015 г. , зарегистрировано более 100 иммуностимуляторов и более 50 иммуномодуляторов, большинство из которых позиционируются как препараты для профилактики и лечения ОРИ. Кроме того, эти показания отмечены у ряда иммунобиологических препаратов . Однако только в отношении некоторых из этих лекарственных средств в научной литературе представлено достаточное число доказательных клинических исследований, которые подтверждают их высокую эффективность и безопасность, и, следовательно, дают возможность рекомендовать их для широкого применения в педиатрической практике.
Наибольший интерес представляет Кокрановский систематический обзор, посвященный применению иммуностимуляторов для профилактики инфекций респираторного тракта у детей. Авторы обзора проанализировали более 700 публикаций за период с 1966 по 2011 гг., из которых было отобрано 61 плацебо-контролируемое клиническое исследование. В этих исследованиях определялись эффективность и безопасность различных иммуностимуляторов: в 40 - бактериальных препаратов (лизаты, рибосомы, антигены), в 11 - синтетических препаратов, в 5 - экстракта тимуса, в 4 - растительных препаратов и в 1 - интерферона. В метаанализ вошли только 35 исследований (включавших более 4 тыс. детей), которые содержали необходимые данные о частоте ОРИ. Результаты показали, что в среднем применение иммуностимуляторов снижает частоту ОРИ примерно на 36%.
Наибольшее количество плацебо-контролируемых клинических исследований было посвящено изучению бактериального препарата D53 (рибомунил) - 18 (из них 11 вошли в метаанализ), но не было исследований категории, А (хорошо спланированные исследования, проведенные на достаточном количестве пациентов), кроме того, все исследования продолжались 6 мес. или менее. Бактериальные препараты ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом) изучались в 12 плацебо-контролируемых клинических исследованиях (из них 9 вошли в метаанализ). При этом имелись 4 исследования категории, А, а продолжительность всех исследований была 6 мес. или более.
В целом указанный систематический обзор продемонстрировал достоверную эффективность иммуностимуляторов. Прежде всего это касается 2-х указанных выше бактериальных препаратов по сравнению с плацебо. Необходимо отметить, что частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ и кожи при использовании иммуностимуляторов не имела существенных отличий от таковой при использовании плацебо .
В литературе представлен еще ряд метаанализов, посвященных применению иммуностимуляторов при рецидивирующих ОРИ у детей. В работе C. de la Torre González et al. была проанализирована эффективность иммуностимуляторов, применяемых в педиатрической практике в Мексике. Установлено, что только по 5 препаратам имеются рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования: ОМ-85 BV, D53, LW50020 (луивак), RU41740 и пидотимод. Для 4-х препаратов были представлены данные, позволяющие оценить их долгосрочную эффективность. В таблице 1 представлены показатели снижения частоты ОРИ при использовании различных иммуностимуляторов. Как видно из таблицы 1, наибольший эффект, по данным метаанализа, наблюдался при использовании препарата ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом). Авторы отметили, что результаты доказательных клинических исследований, проведенных в Мексике, демонстрировали еще больший эффект при использовании ОМ-85 BV - снижение частоты ОРИ на 46,85% по сравнению с плацебо .
Указанные исследования свидетельствуют о высокой эффективности бактериальных иммуностимуляторов ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом). Данный препарат представляет собой стандартизованный лиофилизированный лизат 8 бактерий (4 грамположительных и 4 грамотрицательных): Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae. Исследования показывают, что бактериальные лизаты способны оказывать существенное регуляторное влияние на функцию иммунной системы. В современных условиях дети испытывают недостаток микробной стимуляции иммунной системы, что обусловлено высоким уровнем гигиены, относительной редкостью бактериальных инфекций, частым применением антибиотиков. Это приводит к снижению иммунного ответа Th-1 (связан с субпопуляцией T-хелперов 1-го типа) и уменьшению продукции ряда цитокинов, обеспечивающих активацию противоинфекционного иммунного ответа: γ-интерферонов, интерлейкинов-1 , -2 и др. Подавление продукции указанных цитокинов может быть связано также с очень частым использованием при инфекционных заболеваниях жаропонижающих средств. Одновременно происходит увеличение силы иммунного ответа Th-2 (связан с субпопуляцией T-хелперов 2-го типа), что, в частности, способствует гиперпродукции антител класса IgE и развитию аллергических реакций. Применение бактериальных лизатов приводит к стимулированию иммунного ответа Th-1 и одновременному снижению иммунного ответа Th-2 , что проявляется повышением уровня противоинфекционной защиты и снижением продукции IgE. В результате снижается не только частота инфекционных заболеваний (прежде всего респираторных), но и вероятность развития аллергических заболеваний. Применение бактериальных лизатов приводит к увеличению продукции антител класса IgA (в т. ч. секреторных), Nk-клеток (лимфоциты - естественные киллеры) .
В научной литературе представлено более 40 рандомизированных клинических исследований иммуностимулятора ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом), из которых примерно половина включала пациентов детского возраста. Также представлено несколько метаанализов и систематических обзоров. В одном метаанализе была проанализирована эффективность препарата ОМ-85 BV у детей: оценивались влияние препарата на частоту и длительность ОРИ, а также на потребность в назначении антибактериальной терапии. Авторы проанализировали 13 рандомизированных клинических исследований, однако в связи с гетерогенностью в метаанализы были включены только 2 или 3 исследования по каждой оцениваемой позиции. Было показано, что при использовании ОМ-85 BV имеется тенденция к снижению частоты и длительности ОРИ, а также потребности в использовании антибиотиков . Следует отметить, что указанный метаанализ был подвергнут критике в связи с тем, что в него не были включены отдельные доказательные исследования, а также в связи с выбором авторами методологии анализа .
В более позднем метаанализе также оценивалась эффективность препарата ОМ-85 BV у детей (в возрасте от 1 до 12 лет), а именно: доля пациентов, имевших 1 эпизод ОРИ, доля пациентов, имевших 3 и более эпизодов ОРИ и число эпизодов ОРИ за 6 мес. Было проанализировано 8 доказательных клинических исследований (около 800 пациентов). Доля пациентов, имевших за 6 мес. хотя бы 1 эпизод ОРИ, была на 16,2% ниже в основной группе, чем в группе плацебо (72,7 и 88,9% соответственно, p<0,001). Доля пациентов, имевших за 6 мес. 3 и более эпизодов ОРИ, была на 26,2% ниже в основной группе, чем в группе плацебо (32 и 58,2% соответственно, p<0,00001). Среднее число ОРИ за 6 мес. в основной группе оставило 2,09±1,79, а в группе плацебо - 3,24±2,40 (p<0,001). Также была проанализирована безопасность использования ОМ-85 BV: в основной группе нежелательные эффекты наблюдались у 17,7%, в группе плацебо - у 18,2% детей, частота отмены препарата из-за нежелательных эффектов составила 1,3 и 0,7% соответственно. В целом данный метаанализ свидетельствует о высокой эффективности и безопасности применения иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей с рецидивирующими ОРИ .
В ряде клинических исследований оценивались не только профилактический эффект препарата ОМ-85 BV в. аспекте снижения частоты рецидивов ОРИ, но и другие параметры.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включало 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет с эпизодами бронхообструкции (свистящего дыхания), провоцируемыми ОРИ в анамнезе. В течение 1 года после курса лечения ОМ-85 BV у пациентов в основной группе было зафиксировано в среднем на 2,44 меньше случаев ОРИ (5,31±1,79 и 7,75±2,68 соответственно, р<0,001). У пациентов в основной группе было отмечено в среднем на 2,18 эпизода бронхообструкции меньше, чем у пациентов в группе плацебо (3,57±1,61 и 5,75±2,71 соответственно, разница 37,9%, р<0,001). При этом средняя продолжительность эпизода бронхообструкции была на 2,09 дня короче в основной группе, получавшей ОМ-85 BV, чем в группе плацебо (5,57±2,10 и 7,66±2,14 соответственно, р<0,001). Таким образом, данное исследование показало, что назначение ОМ-85 BV у детей дошкольного возраста не только достоверно уменьшает частоту ОРИ, но также снижает частоту и сокращает длительность провоцируемых ими эпизодов бронхообструкции .
В ряде исследований одновременно оценивался лечебный и профилактический эффект препарата ОМ-85 BV у детей. Так, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность иммуностимулятора у 56 детей в возрасте от 1,5 до 9 лет с синуситом. Пациенты в обеих группах получали амоксициллин / клавулановую кислоту, а в основной группе - дополнительно курс ОМ-85 BV. В группе пациентов, получавших иммуностимулятор, существенно быстрее, чем в группе получавших плацебо, отмечались положительный эффект (5,56±4,98 и 10±8,49 дня соответственно, р<0,05) и выздоровление (15,38±8,91 и 20,28±7,17 дня соответственно, р<0,05). Наблюдение за пациентами в течение 6 мес. показало, что в основной группе достоверно реже наблюдались рецидивы ОРИ (1,556±0,305 и 2,222±0,432 случая соответственно, р<0,05), реже требовалось применение антибактериальной терапии (1,118±0,308 и 1,722±3,78 назначения соответственно, р<0,05) .
Интересные данные были получены в ретроспективном анализе историй болезни 131 ребенка в возрасте от 1 до 15 лет с рецидивирующим острым тонзиллитом, получавших ОМ-85 BV. У 51,2% пациентов наблюдался полный клинический ответ (уменьшение частоты рецидивов более чем на 50%), у 24,4% - частичный клинический ответ (уменьшение частоты рецидивов менее чем на 50%), еще у 24,4% - ответа на терапию получено не было (частота рецидивов не уменьшалась). Проведение тонзиллэктомии не потребовалось ни одному ребенку с полным клиническим ответом на терапию, было необходимо 34,4% детей с частичным клиническим ответом и 84,3% детей без ответа на терапию. В целом данное исследование свидетельствует о том, что применение иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей с рецидивирующим острым тонзиллитом в большинстве случаев позволяет добиться клинического эффекта и избежать проведения тонзиллэктомии .
Большой интерес представляет французское фармакоэкономическое исследование, в котором определялась экономическая эффективность использования препарата ОМ-85 BV для профилактики рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей у детей. Показано, что использование данного иммуностимулятора ведет к существенному сокращению прямых затрат на лечение ОРИ .
Накопленные научные данные по клиническому применению иммуностимулятора ОМ-85 BV позволили включить этот препарат в международные согласительные рекомендации. ОМ-85 BV - единственный иммуностимулятор, включенный в Европейский меморандум по риносинуситу и назальным полипам 2012 г. (в раздел по лечению хронического риносинусита) .
На сегодняшний день в научной литературе представлено большое число публикаций с результатами клинических исследований, подтверждающими высокую эффективность и безопасность применения иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей. На российском рынке представлен оригинальный препарат в форме капсул в 2-х вариантах: Бронхо-Ваксом ® взрослый (содержит 7 мг стандартизованного лиофилизированного лизата бактерий ОМ-85 и предназначен для применения у детей старше 12 лет и взрослых) и Бронхо-Ваксом ® детский (содержит 3,5 мг стандартизованного лиофилизированного лизата бактерий ОМ-85 и предназначен для применения у детей от 6 мес. до 12 лет). Препарат рекомендуется для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и обострений хронического бронхита, а также острых инфекций дыхательных путей в составе комплексной терапии. С лечебной целью необходим ежедневный прием препарата (по 1 капсуле утром до еды) не менее 10 дней, с профилактической целью - проведение 3-х курсов лечения (по 1 капсуле утром до еды) продолжительностью 10 дней с перерывами между курсами в 20 дней.
Литература
- Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей: практическое руководство для врачей / под ред. Н.А. Геппе, А.Б. Малахова. М., 2012. 47 с.
- Колосова Н.Г. Острые респираторные инфекции у часто болеющих детей: рациональная этиотропная терапия // РМЖ. 2014. № 3. C. 204–207.
- Острые респираторные инфекции у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа / Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. М., 2002. 72 с.
- Государственный реестр лекарственных средств. URL: grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 15.02.2015).
- Del Rio Navarro B.E., Espinosa-Rosales F.J., Flenady V., Sienra-Monge J.J.L. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children (Review) // Evid.-Based Child Health. 2012. Vol. 7 (2). P. 629–717.
- De la Torre González C., Pacheco Ríos A., Escalante Domínguez A.J., del Río Navarro B.E. Comparative meta-analysis of immunoestimulant agents used in pediatric patients in Mexico // Rev. Alerg. Mex. 2005. Vol. 52. N 1. P. 25–38.
- Huber M., Mossmann H., Bessler W.G. Th1-orientated immunological properties of the bacterial extract OM-85-BV // Eur. J. Med. Res. 2005. Vol. 10. N 5. P. 209–217.
- Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров А.М. Иммунопрофилактика-2014. М.: ПедиатрЪ, 2014. 199 с.
- Steurer-Stey C., Lagler L., Straub D.A., et al. Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic quantitative review // Eur. J. Pediatr. 2007. Vol. 166. N 4. P. 365–376.
- Del Rio Navarro B.E., Blandon-Vigil V. Commentary on "Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic review"// Eur. J. Pediatr. 2008. Vol. 167. N 1. P. 121–122.
- Schaad U.B. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review // World J. Pediatr. 2010. Vol. 6. N 1. P. 5–12.
- Razi C.H., Harmanci K., Abaci A. et al. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126. N 4. P. 763–769.
- Go’mez Barreto D., de la Torre C., Alvarez A. et al. Safety and efficacy of OM-85-BV plus amoxicillin/clavulanate in the treatment of subacute sinusitis and the prevention of recurrent infections in children // Allergol. Immunopathol. (Madr). 1998. Vol. 26. N 1. P. 17–22.
- Bitar M.A., Saade R. The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2013. Vol. 77. N 5. P. 670–673.
- Pessey J.J., Mégas F., Arnould B., Baron-Papillon F. Prevention of recurrent rhinopharyngitis in at-risk children in France: a cost-effectiveness model for a nonspecific immunostimulating bacterial extract (OM-85 BV) // Pharmacoeconomics. 2003. Vol. 21. N 14. P. 1053–1068.
- Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012 // Rhinol Suppl. 2012. Vol. 23. P. 1–298.
В справочниках по ЛС описано множество препаратов (синтетических и природного происхождения) Аг-неспецифического иммуностимулирующего назначения. Материалы по их составу и механизмам действия приведены в специальной периодической литературе и монографиях. Отечественными учёными в клиническую практику внедрён ряд иммунотропных ЛС стимулирующего назначения.
Полиоксидоний (N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина, авторы этого синтетического полимера: Механизм действия - стимуляция активности макрофагов, а также T- и В-лимфоцитов.
Миелопид - комплекс пептидов из кроветворного костного мозга свиней. В настоящее время проводятся успешные работы по химическому синтезу аналогичных пептидов. Механизм действия «широкомасштабный» - препарат влияет практически на все компоненты иммунной системы.
Ликопид - производное мурамилпептидов. Первоначально препарат выделили из клеточной стенки бактерии Lactobacillus bulgaricus, затем его воспроизвели химическим синтезом. В механизме действия на первый план выступает активация макрофагов.
Препараты для определения антитоксического иммунитета
Против дифтерии и скарлатины
Бактериальные экзотоксины (дифтерийный и скарлатинозный) применяются для определения антитоксического иммунитета к дифтерии в реакции Шика и к скарлатине в реакции Дика.
Дифтерийный токсин готовят из очищенного экзотоксина, после двухлетней выдержки, разведением в глицерино-желатиновой смеси с таким расчетом, чтобы в 0,2 мл содержалось 1/40 Dimдля морской свинки. Токсин вводят в дозе 0,2 мл строго внутрикожно в среднюю часть ладонной поверхности предплечья. При положительной реакции на токсин (т. е. при отсутствии антитоксического иммунитета у обследуемого), учитываемой через 72-96 часов, на месте введения появляется инфильтрат и эритема от 15 до 30 мм. Следовательно не обходимо дополнительное вакцинирование против дифтерии.
Детям с отрицательной реакцией Шика (при отсутствии местных изменений вследствие нейтрализации антитоксинами введенного токсина) дополнительных прививок не проводят.
Скарлатинозный токсин (эритрогенный) - термостабильный нуклеопротеоид стрептококка, консервированный фенолом (0,2%) или мертиолатом (в разведении 1: 10000). Скарла тинозный токсин дозируется в так называемых кожных дозах, причем за одну кожную дозу принимается такое количество токсина, которое при внутрикожном введении кролику вызывает воспаление (15-20 мм). Для определения напряженности иммунитета против скарлатины детям строго внутрикожно вводят скарлатинозный токсин в дозе 0,1 мл (одну кожную дозу для кролика). Учет реакции проводят через 18-24 часа.
Положительной реакцией, свидетельствующей об отсутствии иммунитета к скарлатине, считается образование в месте введения эритемы, размером от 20-30 мм и более при резко положительной реакции.
ИБП Классификация иммунобиологических препаратов
Иммунобиологические препараты (ИБП) – препараты, действующие или на иммунную систему, или через иммунную систему, или же механизм их действия основан на иммунологических принципах. Действующим началом в ИБП являются антигены, полученные тем или иным способом, или антитела, или микробные клетки и их дериваты, или биологически активные вещества типа иммуноцитокинов, иммунокомпетентные клетки и другие иммунореагенты. Кроме действующего начала, Для каждого ИБП установлены строго регламентированные дозировки и схемы применения, показания и противопоказания, а также побочные эффекты.
Классификация иммунобиологических препаратов
I групп а – ИБП, получаемые из живых или убитых микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибы) или микробных продуктов и используемые для специфической профилактики или терапии. К ним относятся живые и инактивированные корпускулярные вакцины, субклеточные вакцины из микробных продуктов, анатоксины, бактериофаги, пробиотики.
II группа – ИБП на основе специфических антител. К ним относятся иммуноглобулины, иммунные сыворотки, иммунотоксины, антитела-ферменты (абзимы), рецепторные антитела. III группа – иммуномодуляторы для иммунокоррекции, лечения и профилактики инфекционных и неинфекционных болезней, иммунодефицитов. К ним относятся экзогенные иммуномодуляторы (адъюванты, некоторые антибиотики, антиметаболиты, гормоны) и эндогенные иммуномодуляторы (интерлейкины, интерфероны, пептиды тимуса, миелопептиды и др.).
IV групп а – адаптогены – сложные химические вещества растительного, животного или иного происхождения, обладающие широким спектром биологической активности, в том числе действием на иммунную систему. К ним относятся, например, экстракты женьшеня, элеутерококка и др., тканевые лизаты, различные биологически активные пищевые добавки (липиды, полисахариды, витамины, микроэлементы и др.).
V групп а – диагностические препараты и системы для специфической диагностики инфекционных и неинфекционных болезней, с помощью которых можно обнаружить антигены, антитела, ферменты, продукты метаболизма, чужеродные клетки, биологически активные пептиды и т. д.
Специфическая профилактика инфекционных заболеваний
Иммунопрофилактика
Иммунопрофилактика -
метод индивидуальной или массовой
защиты населения от заболеваний путём создания или усиления искусственного иммунитета. Она подразделяется на неспецифическую и специфическую.
Специфическая
иммунопрофилактика
- против конкретного
заболевания. Она может быть активная и пассивная.
Активная специфическая иммунопрофилактика - создание искусственного активного иммунитета путем введения вакцин. Используется для профилактики:
– инфекционных заболеваний до контакта организма с возбудителем. При инфекциях с длительным инкубационным периодом активная иммунизация позволяет предупредить заболевание даже после заражения бешенством либо после контакта с больными корью или менингококковой инфекцией;
– отравлений ядами (например, змеиными);
– неинфекционных заболеваний:опухолей (например, гемобластозов),атеросклероза.
Пассивная специфическая иммунопрофилактика - создание искусственного пассивного иммунитета путём введения иммунных сывороток, -глобулинов или плазмы. Используется для экстренной профилактики инфекционных заболеваний с коротким инкубационным периодом у контактных лиц.
62.1 Классификация вакцин (А. А. Воробьев, 2004)
Живые вакцины
Аттенуированные – препараты, действующим началом которых являются ослабленные тем или иным способом, потерявшие вирулентность, но сохранившие специфическую антигенность штаммы патогенных микроорганизмов (бактерий, вирусов), получившие название аттенуированных штаммов.
– Дивергентные – получают на основе непатогенных штаммов микроорганизмов, имеющие общие протективные антигены с патогенными для человека возбудителями инфекционных болезней (вакцина против натуральной оспы человека - используется вирус оспы коровы, вакцина БЦЖ - используются микобактерии бычьего типа).
– Рекомбинантные – на основе получения непатогенных для человека рекомбинантных штаммов, несущих гены протективных антигенов патогенных микробов и способных при введении в организм человека размножаться, синтезировать специфический антиген и создавать иммунитет к патогенному возбудителю.
Инактивированные (неживые) вакцины
– Корпускулярные:
Цельноклеточные – действующим началом являются убитые химическим или физическим методом культуры патогенных бактерий; цельновирионные – действующим началом являются убитые химическим или физическим методом культуры патогенных вирусов;
Субъединичные: субклеточные – действующим началом являются извлеченные из патогенных бактерий комплексы, содержащие в своем составе протективные антигены; субвирионные – действующим началом являются извлеченные из патогенных вирусов комплексы, содержащие в своем составе протективные антигены.
– Молекулярные (антиген находится в молекулярной форме или же ввиде фрагментов его молекул, определяющих специфичность антигенности, то есть в виде эпитопов (детерминант):
Биосинтетически природные – анатоксины – синтезируемый бактериями (дифтерия, столбняк, ботулизм, газовая гангрена) токсин в молекулярной форме превращают в анатоксин, то есть нетоксичные молекулы, сохраняющие специфическую антигенность и иммуно-генность;
Генно-инженерные биосинтетические – получение рекомбинантных штаммов, способных синтезировать молекулы несвойственных им антигенов (например, можно получить антигены ВИЧ, вирусных гепатитов, туляремии, бруцеллеза, сифилиса и др.). Уже используется вакцина против гепатита В, полученная из антигена вируса, продуцируемого ре-комбинантным штаммом дрожжей;
Химически синтезированные – антиген в молекулярной форме или его детерминанты получают химическим синтезом, после расшифровки его структуры.
Ассоциированные вакцины (живые + инактивированные)
Поливакцина – содержит однородные антигены (полиомиелитная – типы I, II, III; полианатоксины). – Комбинированные – состоят из разнородных антигенов (АКДС-вакцина).
Живые вакцины
Живые вакцины получают путем культивирования на искусственных питательных средах (бактерии), в культурах клеток или в КЭ (вирусы). Биомассу вакцинного штамма подвергают центрифугированию, затем стандартизуют по числу микроорганизмов, вносят стабилизатор, фасуют в ампулы и высушивают. Живые вакцины применяют, как правило, однократно, вводят подкожно (п/к), накожно (н/к) или внутримышечно (в/м), а некоторые вакцины перорально и ингаляционно. Главным преимуществом живых вакцин является то, что они активируют все компоненты иммунной системы, вызывая сбалансированный прочный иммунный ответ. Живые вакцины подразделяются на аттенуированные, дивергентные и рекомбинантные.
Аттенуированные вакцины – препараты, действующим началом которых являются ослабленные тем или иным способом, потерявшие вирулентность, но сохранившие специфическую антигенность штаммы патогенных микроорганизмов (бактерий, вирусов), получившие название аттенуированных штаммов.
Примеры аттенуированных вакцин: – Живая сухая сибиреязвенная вакцина СТИ Готовый препарат состоит из высушенной взвеси живых спор вакцинного штамма-варианта. Включена в календарь профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям. Поствакцинальный иммунитет сохраняется на высоком уровне не менее года.
– Вакцина чумная живая сухая приготовлена из живых бактерий вакцинного штамма чумного микроба EV линии НИИЭГ, лиофилизированных в сахарозо-желатиновой среде с натрием глутаминовокислым, тиомочевиной и пептоном или в сахарозожелатиновой среде с декстраном, аскорбиновой кислотой и тиомочевиной. . Включена в календарь профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям. Поствакцинальный иммунитет сохраняется на высоком уровне не менее года.
– Вакцина чумная живая сухая для орального применения – приготовлена из лиофилизированной живой культуры вакцинного штамма чумных микробов ЕВ НИИЭГ с наполнителем и выпускается в виде таблеток. Вакцина пригодна для профилактики чумы у лиц в возрасте от 14 до 60 лет.
– Живая сухая концентрированная туляремийная вакцина. Вакцинный штамм получен из вирулентных возбудителей путем аттенуации. Вакцина вводится накожно. Входит в календарь профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям. Напряженность поствакцинального иммунитета не менее 5 лет.
– Сухая живая вакцина М-44 (вакцина Ку-лихорадки) представляет собой лиофильно высушенную в стерильном снятом молоке живую культуру аттенуированного штамма М-44 Coxiella burnetii, выращенных в желточных мешках куриных эмбрионов. Вакцина включена в календарь профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям. Поствакцинальный иммунитет сохраняется в течение 2–3 лет.
– Вакцина Е сыпнотифозная комбинированная живая сухая представляет собой взвесь риккетсий Провачека авирулентного штамма Мадрид Е, выращенных в ткани желточных мешков куриных эмбрионов в комбинации с растворимым антигеном риккетсий Провачека вирулентного штамма Брейнль. Применяется по эпидемическим показаниям в очагах или возможных очагах сыпного тифа. Поствакцинальный иммунитет сохраняется в течение 3 лет.
– Полиомиелитная вакцина 1) Вакцина «Имовакс Полио» (инактивировання полиомиелитная вакцина – ИПВ) производится из вирусов полиомиелита I, II, III типов, культивируемых на клеточной линии Vero и инактивированных формалином. Входит также в состав вакцины Тетракок, содержащей дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин, адсорбированные на гидроокиси алюминия, коклюшной суспензии и ИПВ I, II, III типов. Препарат предназначен для профилактики коклюша, дифтерии, столбняка и полиомиелита. 2) Полио Сейбин ВЕРО – живая вакцина, полученная на клетках Vero, содержит вакцинные вирусы трех типов.
– Живая коревая культуральная вакцина (ЖКВ), приготовленная из вакцинного штамм вируса кори, выращенный в культуре фибробластов эмбрионов японских перепелов. Массовая вакцинация в рамках календаря обязательных профилактических прививок.
– Живая паротитная вакцина на основе аттенуированного штамма вируса паротита, выращенного в культуре клеток эмбрионов японских перепелов. Массовая вакцинация в рамках календаря обязательных профилактических прививок.
– Живая вакцина против ветряной оспы – была создана в 1974 г. путем последовательных пассажей на клеточных культурах из вируса штамма ОКА. За рубежом наиболее часто используют вакцины: 1) ОКА Вакс (Франция). 2) Варилрикс («SmithKline Beecham»). Рекомендаций к массовому использованию пока не имеется.
Дивергентные вакцины – получают на основе непатогенных штаммов микроорганизмов. Имеют общие протективные антигены с патогенными для человека возбудителями инфекционных болезней. Вакцинация таким дивергентным штаммом обеспечивает иммунную защиту от патогенного микроорганизма.
Примеры дивергентных вакцин: – Вакцина БЦЖ (BCG – Baccille Calmette-Guerin). Получена путем длительного культивирования (в течение 13 лет) на картофельно-глицериновом агаре с добавлением бычьей желчи вирулентный штамм M. bovis, выделенный от больной коровы. В нашей стране был разработан специальный препарат – вакцина БЦЖ-М, – предназначенный для щадящей иммунизации. Эту вакцину используют для вакцинации новорожденных, имеющих противопоказания к введению вакцины БЦЖ. В вакцине БЦЖ-М в 2 раза уменьшено содержание бактериальной массы в привовочной дозе. Вакцина входит в календарь обязательных профилактических прививок. Вакцину БЦЖ применяют как для вакцинации, так и для ревакцинации, внутрикожно с последующей ревакцинацией.
– Вакцина бруцеллезная живая сухая (БЖВ). Представляет собой лиофилизированную культуру живых микробов вакцинного штамма B. abortus. Входит в календарь профилактических прививок по эпидемическим показаниям. Поствакцинальный иммунитет в течение года.
Рекомбинантные (векторные) вакцины – на основе получения непатогенных для человека рекомбинантных штаммов, несущих гены протективных антигенов патогенных микробов и способных при введении в организм человека размножаться, синтезировать специфический антиген и создавать иммунитет к патогенному возбудителю. Микробы, в геном которых встраиваются «чужие» гены, называют векторами. В качестве вектора используют вирус осповакцины; вакцину БЦЖ; аттенуированные штаммы аденовирусов, холерного вибриона, сальмонелл; дрожжевые клетки.
Примеры рекомбинантных вакцин: – Рекомбинантная дрожжевая вакцина против гепатита В (отечественная). Получают путем встраивания гена вируса гепатита В, ответственного за продукцию специфического гена, в дрожжевые (или другие) клетки. После завершения процесса культивирования дрожжей наработанный белок – НВsAg – подвергают тщательной обработке от дрожжевых белков. В качестве сорбента используют алюминия гидроксид. Зарубежные аналоги: 1. Энджерикс В (Великобритания). 2. НВ-VAX II (США). 3. Эувакс (Южная Корея). 4. ДНК-рекомбинантная вакцина против гепатита В (республика Куба).
Убитые вакцины
Инактивированные вакцины – это препараты из патогенного микроба, инактивированного путем химического (формалин, спирт, фенол), физического (тепло, ультрафиолетовое облучение) воздействия или комбинацией обоих факторов В целом инактивированные вакцины получают путем выращивания патогенных микробов в жидких питательных средах (бактерии) или культивирования в клеточных культурах, КЭ и лабораторных животных (вирусы). Инактивированные вакцины подразделяются на две основные группы: корпускулярные и молекулярные.
Корпускулярные вакцины. Для приготовления корпускулярных вакцин используются наиболее вирулентные штаммы микробов, поскольку они обладают наиболее полным набором антигенов.
Примеры корпускулярных вакцин: – Лептоспирозная концентрированная инактивированная жидкая вакцина – цельноклеточная. Представляет собой смесь убитых формальдегидом культур лептоспир четырех основных серогрупп: icterohaemorrhagiae, grippotyphosa, рomona, sesroe. Применяется для профилактики лептоспироза по эпидемическим показаниям, а также для иммунизации доноров с целью получения противолептоспирозного иммуноглобулина человека. Предназначена для плановой профилактики лептоспироза, а также у взрослых и детей с 7-летнего возрата по эпидемическим показаниям. Поставакцинальный иммунитет сохраняется в течение года.