Для осуществления свертывания крови необходимы вещества калий. Как осуществляется свертывание крови? Внутренний механизм активации

Свёртывание крови

Свертывание крови – это важнейший этап работы системы гемостаза , отвечающей за остановку кровотечения при повреждении сосудистой системы организма. Свертыванию крови предшествует стадия первичного сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Этот первичный гемостаз почти целиком обусловлен сужением сосудов и механической закупоркой агрегатами тромбоцитов места повреждения сосудистой стенки. Характерное время для первичного гемостаза у здорового человека составляет 1-3 мин. Свёртывание крови (гемокоагуляция, коагуляция, плазменный гемостаз, вторичный гемостаз) - сложный биологический процесс образования в крови нитей белка фибрина , который полимеризуется и образует тромбы, в результате чего кровь теряет текучесть, приобретая творожистую консистенцию. Свертывание крови у здорового человека происходит локально, в месте образования первичной тромбоцитарной пробки. Характерное время образования фибринового сгустка – около 10 мин.

Физиология

Фибриновый сгусток, полученный путем добавления тромбина в цельную кровь. Сканирующая электронная микроскопия.

Процесс гемостаза сводится к образованию тромбоцитарно-фибринового сгустка. Условно его разделяют на три стадии :

Временный (первичный) спазм сосудов;
Образование тромбоцитарной пробки за счёт адгезии и агрегации тромбоцитов;
Ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки.

Повреждение сосудов сопровождается немедленной активацией тромбоцитов. Адгезия (прилипание) тромбоцитов к волокнам соединительной ткани по краям раны обусловлена гликопротеином фактором Виллебранда . Одновременно с адгезией наступает агрегация тромбоцитов: активированные тромбоциты присоединяются к поврежденным тканям и к друг другу, формируя агрегаты, преграждающие путь потере крови. Появляется тромбоцитарная пробка
Из тромбоцитов, подвергшихся адгезии и агрегации, усиленно секретируются различные биологически активные вещества (АДФ, адреналин, норадреналин и др.), которые приводят к вторичной, необратимой агрегации. Одновременно с высвобождением тромбоцитарных факторов происходит образование тромбина , который воздействует на фибриноген с образованием сети фибрина, в которой застревают отдельные эритроциты и лейкоциты – образуется так называемый тромбоцитарно-фибриновый сгусток (тромбоцитарная пробка). Благодаря контрактильному белку тромбостенину тромбоциты подтягиваются друг к другу, тромбоцитарная пробка сокращается и уплотняется, наступает её ретракция .

Процесс свёртывания крови

Классическая схема свёртывания крови по Моравицу (1905 год)

Процесс свёртывания крови представляет собой преимущественно проферментно-ферментный каскад, в котором проферменты, переходя в активное состояние, приобретают способность активировать другие факторы свёртывания крови . В самом простом виде процесс свёртывания крови может быть разделён на три фазы:

фаза активация включает комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы и переходу протромбина в тромбин;
фаза коагуляции - образование фибрина из фибриногена;
фаза ретракции - образование плотного фибринового сгустка.

Данная схема была описана ещё в 1905 году Моравицем и до сих пор не утратила своей актуальности .

В области детального понимания процесса свертывания крови с 1905 года произошел значительный прогресс. Открыты десятки новых белков и реакций, участвующих в процессе свертывания крови, который имеет каскадный характер. Сложность этой системы обусловлена необходимостью регуляции данного процесса. Современное представление каскада реакций, сопровождающих свертывание крови, представлено на рис. 2 и 3. Вследствие разрушения тканевых клеток и активации тромбоцитов высвобождаются белки фосфолипопротеины, которые вместе с факторами плазмы X a и V a , а также ионами Ca 2+ образуют ферментный комплекс, который активирует протромбин. Если процесс свёртывания начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток повреждённых сосудов или соединительной ткани , речь идёт о внешней системе свёртывания крови (внешний путь активации свертывания, или путь тканевого фактора). Основными компонентами этого пути являются 2 белка: фактор VIIа и тканевый фактор, комплекс этих 2 белков называют также комплексом внешней теназы.
Если же инициация происходит под влиянием факторов свёртывания, присутствующих в плазме, используют термин внутренняя система свёртывания . Комплекс факторов IXа и VIIIa, формирующийся на поверхности активированных тромбоцитов, называют внутренней теназой. Таким образом, фактор X может активироваться как комплексом VIIa-TF (внешняя теназа), так и комплексом IXa-VIIIa (внутренняя теназа). Внешняя и внутренняя системы свертывания крови дополняют друг друга .
В процессе адгезии форма тромбоцитов меняется - они становятся округлыми клетками с шиповидными отростками. Под влиянием АДФ (частично выделяется из повреждённых клеток) и адреналина способность тромбоцитов к агрегации повышается. При этом из них выделяются серотонин , катехоламины и ряд других веществ. Под их влиянием происходит сужение просвета повреждённых сосудов, возникает функциональная ишемия. В конечном итоге сосуды перекрываются массой тромбоцитов, прилипших к краям коллагеновых волокон по краям раны .
На этой стадии гемостаза под действием тканевого тромбопластина образуется тромбин . Именно он инициирует необратимую агрегацию тромбоцитов. Реагируя со специфическими рецепторами в мембране тромбоцитов, тромбин вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков и высвобождение ионов Ca 2+ .
При наличии в крови ионов кальция под действием тромбина происходит полимеризация растворимого фибриногена (см. фибрин) и образование бесструктурной сети волокон нерастворимого фибрина. Начиная с этого момента в этих нитях начинают фильтроваться форменные элементы крови, создавая дополнительную жёсткость всей системе, и через некоторое время образуя тромбоцитарно-фибриновый сгусток (физиологический тромб), который закупоривает место разрыва, с одной стороны, предотвращая потерю крови, а с другой - блокируя поступление в кровь внешних веществ и микроорганизмов. На свёртывание крови влияет множество условий. Например, катионы ускоряют процесс, а анионы - замедляют. Кроме того, существуют вещества как полностью блокирующие свёртывание крови (гепарин , гирудин и т. д.), так и активирующие его (яд гюрзы, феракрил).
Врождённые нарушения системы свёртывания крови называют гемофилией.

Методы диагностики свертывания крови

Все многообразие клинических тестов свертывающей системы крови можно разделить на 2 группы: глобальные (интегральные, общие) тесты и «локальные» (специфические) тесты. Глобальные тесты характеризуют результат работы всего каскада свертывания. Они подходят для диагностики общего состояния свертывающей системы крови и выраженности патологий, с одновременным учетом всех привходящих факторов влияний. Глобальные методы играют ключевую роль на первой стадии диагностики: они дают интегральную картину происходящих изменений в свертывающей системе и позволяют предсказывать тенденцию к гипер- или гипокоагуляции в целом. «Локальные» тесты характеризуют результат работы отдельных звеньев каскада свертывающей системы крови, а также отдельных факторов свертывания. Они незаменимы для возможного уточнения локализации патологии с точностью до фактора свертывания. Для получения полной картины работы гемостаза у пациента врач должен иметь возможность выбирать, какой тест ему необходим.
Глобальные тесты:

Определение времени свертывания цельной крови (метод Мас-Магро или Метод Моравица)
Тест генерации тромбина (тромбиновый потенциал, эндогенный тромбиновый потенциал)

«Локальные» тесты:

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
Тест протромбинового времени (или Протромбиновый тест, МНО, ПВ)
Узкоспециализированные методы для выявления изменений в концентрации отдельных факторов

Все методы, измеряющие промежуток времени с момента добавления реагента (активатора, запускающего процесс свертывания) до формирования фибринового сгустка в исследуемой плазме, относятся к клоттинговым методам (от англ. «сlot» – сгусток).

См. также

Примечания

Ссылки

Wikimedia Foundation . 2010 .

Бейсбол на летних Олимпийских играх 1996

- СВЁРТЫВАНИЕ КРОВИ, превращение жидкой крови в эластичный сгусток в результате перехода растворенного в плазме крови белка фибриногена в нерастворимый фибрин; защитная реакция организма, препятствующая потере крови при повреждении сосудов. Время… … Современная энциклопедия

СВЁРТЫВАНИЕ КРОВИ - превращение жидкой крови в эластичный сгусток в результате перехода растворённого в плазме крови фибриногена в нерастворимый фибрин; защитная реакция животных и человека, предотвращающая потерю крови при нарушении целостности кровеносных сосудов … Биологический энциклопедический словарь

свёртывание крови - — Тематики биотехнологии EN blood clotting … Справочник технического переводчика

свёртывание крови Энциклопедический словарь

СВЁРТЫВАНИЕ КРОВИ - свёртывание крови, переход крови из жидкого состояния в студенистый сгусток. Это свойство крови (свёртываемость) является защитней реакцией, предотвращающей организм от потери крови. С. к. протекает как последовательность биохимических реакций,… … Ветеринарный энциклопедический словарь

СВЁРТЫВАНИЕ КРОВИ - превращение жидкой крови в эластичный сгусток в результате перехода растворённого в плазме крови белка фибриногена в нерастворимый фибрин при истечении крови из повреждённого сосуда. Фибрин, полимеризуясь, образует тонкие нити, удерживающие… … Естествознание. Энциклопедический словарь

Факторы свёртывания крови - Схема взаимодействия факторов свёртывания при активации гемокоагуляции Факторы свёртывания крови группа веществ, содержащихся в плазме крови и тромбоцитах и обеспечива … Википедия

Свертывание крови - Свёртывание крови (гемокоагуляция, часть гемостаза) сложный биологический процесс образования в крови нитей белка фибрина, образующих тромбы, в результате чего кровь теряет текучесть, приобретая творожистую консистенцию. В нормальном состоянии… … Википедия

Свертываемость крови должна быть нормальной, поэтому в основе гемостаза лежат равновесные процессы. Нельзя, чтобы наша ценная биологическая жидкость сворачивалась – это грозит серьезными, смертельно опасными, осложнениями (). Напротив, может обернуться неконтролируемым массивным кровотечением, что также способно повлечь гибель человека.

Сложнейшие механизмы и реакции, привлекая ряд веществ на том или ином этапе, поддерживают это равновесие и таким образом дают возможность организму довольно быстро справляться самому (без привлечения какой-либо посторонней помощи) и восстанавливаться.

Норма свертываемости крови не может быть определена каким-то одним параметром, ведь в этом процессе участвуют многие компоненты , активирующие друг друга. В связи с этим, анализы на свертываемость крови бывают разные, где интервалы их нормальных значений преимущественно зависят от метода проведения исследования, а также в иных случаях – от пола человека и прожитых им дней, месяцев, лет. И вряд ли читателя удовлетворит ответ: «Время свертывания крови составляет 5 – 10 минут» . Остается масса вопросов…

Все важны и все нужны

Остановка кровотечения опирается на архисложный механизм, включающий множество биохимических реакций, к участию в котором привлекается огромное количество различных компонентов, где каждый из них играет свою определенную роль.

схема свертывания крови

Между тем, отсутствие или несостоятельность хоть какого-то одного фактора свертывания или противосвертывания может расстроить весь процесс. Вот всего лишь несколько примеров:

Неадекватная реакция со стороны стенок сосудов нарушает кровяных пластинок – , что «почувствует» первичный гемостаз;
Низкая способность эндотелия синтезировать и выделять ингибиторы агрегации тромбоцитов (основной – простациклин) и естественные антикоагулянты () сгущает движущуюся по сосудам кровь, что приводит к формированию в кровотоке абсолютно ненужных организму свертков, которые до поры до времени могут спокойно «сидеть» прикрепленными к стеночке какого-либо сосуда. Эти становятся очень опасными, когда отрываются и начинают циркулировать в кровеносном русле – тем самым они создают риск сосудистой катастрофы;
Отсутствием такого плазменного фактора, как FVIII, обусловлена болезнь, сцепленная с полом – А;
Гемофилия В обнаруживается у человека, если по тем же причинам (рецессивная мутация в Х-хромосоме, которая, как известно, у мужчин только одна) имеет место недостаточность фактора Кристмана (FIX).

Вообще, все начинается еще на уровне поврежденной сосудистой стенки, которая, секретируя вещества, необходимые для обеспечения свертываемости крови, привлекает циркулирующие в кровотоке кровяные пластинки – тромбоциты. К примеру, «зазывающий» тромбоциты к месту аварии и способствующий их адгезии к коллагену – мощному стимулятору гемостаза, должен своевременно начать свою деятельность и хорошо работать, чтобы в дальнейшем можно было рассчитывать на формирование полноценной пробки.

Если тромбоциты на должном уровне используют свои функциональные возможности (адгезивно-агрегационная функция), быстро включаются в работу другие компоненты первичного (сосудисто-тромбоцитарного) гемостаза и в короткие сроки формируют тромбоцитарную пробку, то для того, чтобы остановить кровь, вытекающую из сосуда микроциркуляторного русла, можно обойтись и без особого влияния остальных участников процесса свертывания крови. Однако для образования полноценной пробки, способной закрыть травмированный сосуд, который имеет более широкий просвет, без плазменных факторов организму не справиться.

Таким образом, на первом этапе (сразу после получения травмы сосудистой стенки) начинают идти последовательные реакции, где активация одного фактора дает толчок к приведению в активное состояние остальных. И если где-то чего-то не хватает или фактор оказывается несостоятельным, процесс свертываемости крови затормаживается или обрывается вовсе.

В целом, механизм свертывания состоит из 3 фаз, которые должны обеспечивать:

Образование сложного комплекса активированных факторов (протромбиназы) и превращению белка, синтезируемого печенью – , в тромбин (фаза активации );
Трансформация растворенного в крови белка – фактора I ( , FI) в нерастворимый фибрин осуществляется в фазе коагуляции ;
Завершение процесса свертывания формированием плотного фибринового сгустка (фаза ретракции ).

Анализы на свертываемость крови

Многоэтапный каскадный ферментативный процесс, конечной целью которого является образование сгустка, способного закрыть «брешь» в сосуде, для читателя, наверняка, покажется запутанным и непонятным, поэтому достаточным будет напоминание, что данный механизм обеспечивают различные факторы свертывания, ферменты, Са 2+ (ионы кальция) и многообразие прочих компонентов. Однако в этой связи пациентов довольно часто интересует вопрос: как обнаружить, если с гемостазом что-то не в порядке или успокоиться, зная, что системы работают нормально? Конечно, для таких целей существуют анализы на свертываемость крови.

Самым распространенным специфическим (локальным) анализом состояния гемостаза считается широко известная, нередко назначаемая терапевтами, кардиологами, а также акушерами-гинекологами, наиболее информативная .

Между тем, следует заметить, что проведение такого количества тестов не всегда оправдано. Это зависит от многих обстоятельств: что ищет врач, на каком этапе каскада реакций он сосредотачивает свое внимание, сколько времени в распоряжении медицинских работников и т. д.

Имитация внешнего пути свертываемости крови

Например, внешний путь активации свертывания в лабораторных условиях может имитировать исследование, называемое медиками протромбином по Квику, пробой Квика, протромбиновым (ПТВ) или тромбопластиновым временем (все это разные обозначения одного анализа). В основе указанного теста, который находится в зависимости от факторов II, V, VII, X, лежит участие тканевого тромбопластина (он в ходе работы над образцом крови присоединяется к цитратной рекальцинированной плазме).

Пределы нормальных значений у мужчин и у женщин одного возраста не отличаются и ограничиваются диапазоном 78 – 142%, однако у женщин, ждущих ребенка, этот показатель слегка повышен (но слегка!). У детей, наоборот, нормы находятся в пределах меньших значений и возрастают по мере приближения к совершеннолетию и дальше:

Отражение внутреннего механизма в условиях лаборатории

Между тем, чтобы определить нарушение свертываемости крови, обусловленное сбоем работы внутреннего механизма, тканевой тромбопластин при проведении анализа не применяют – это позволяет плазме использовать исключительно собственные резервы. В условиях лаборатории внутренний механизм прослеживают, ожидая пока кровь, взятая из сосудов кровеносного русла, свернется сама. Начало этой сложной каскадной реакции совпадает с активацией фактора Хагемана (фактор XII). Запуск данной активации обеспечивают различные условия (контакт крови с поврежденной стенкой сосудов, клеточными мембранами, которые претерпели определенные изменения), поэтому ее называют контактной.

Контактная активация возникает и вне организма, например, когда кровь попадает в чужеродную среду и соприкасается с ней (контакт со стеклом в пробирке, инструментарием). Удаление из крови ионов кальция никак не отражается на запуске этого механизма, однако процесс не может завершиться образованием сгустка – он обрывается на этапе активации фактора IX, где без ионизированного кальция уже не обойтись.

Время свертывания крови или время, в течение которого она, пребывая до того в жидком состоянии, выливается в форму эластичного сгустка, зависит от скорости превращения белка фибриногена, растворенного в плазме, в нерастворимый фибрин. Он (фибрин) образует нити, которые удерживают красные кровяные тельца (эритроциты), заставляя их формировать сверток, закрывающий собой отверстие в поврежденном кровеносном сосуде. Время свертывания крови (1 мл, взятый из вены – метод Ли-Уайта) в таких случаях в среднем ограничивается 4 – 6 минутами. Однако норма свертываемости крови, безусловно, имеет более широкий диапазон цифровых (временных) величин:

Кровь, взятая из вены, переходит в форму сгустка от 5 до 10 минут;
Время свертывания по Ли-Уайту в стеклянной пробирке составляет 5 – 7 минут, в пробирке из силикона оно удлиняется до 12- 25 минут;
Для крови, взятой из пальца, нормальными считаются показатели: начало – 30 секунд, окончание кровотечения – 2 минуты.

К анализу, отражающему внутренний механизм, обращаются при первых подозрениях на грубые нарушения свертываемости крови. Тест весьма удобен: проводится быстро (пока кровь течет или сгусток в пробирке образует), обходится без особых реактивов и сложного оборудования, в специальной подготовке пациент не нуждается. Разумеется, нарушения свертываемости крови, обнаруженные подобным образом, дают основание предполагать ряд существенных изменений в системах, обеспечивающих нормальное состояние гемостаза, и заставляют проводить дальнейшие исследования с целью выявления истинных причин патологии.

При увеличении (удлинении) времени свертываемости крови можно подозревать:

Дефицит плазменных факторов, предназначенных для обеспечения свертывания, или же врожденную их неполноценность, невзирая на то, что в крови они пребывают на достаточном уровне;
Серьезную патологию печени, повлекшую функциональную несостоятельность паренхимы органа;
(в фазе, когда способность крови сворачиваться идет на убыль);

Время свертываемости крови удлиняется в случаях использования гепаринотерапии, поэтому пациентам, получающим данный , сдавать анализы, свидетельствующие о состоянии гемостаза, приходится довольно часто.

Рассматриваемый показатель свертываемости крови уменьшает свои значения (укорачивается):

В фазе высокой коагуляции () ДВС-синдрома;
При других заболеваниях, повлекших патологическое состояние гемостаза, то есть, когда пациент уже имеет нарушения свертываемости крови и отнесен к группе повышенного риска образования тромбов (тромбоз, и т. п.);
У женщин, использующих для контрацепции или с целью лечения в течение длительного времени оральные средства, содержащие гормоны;
У женщин и мужчин, принимающих кортикостероиды (при назначении кортикостероидных препаратов возраст имеет весьма важное значение – многие из них у детей и пожилых людей способны вызвать существенные изменения со стороны гемостаза, поэтому запрещены к применению в этой группе).

В целом, нормы мало отличаются

Показатели свертываемости крови (норма) у женщин, мужчин и детей (имеется в виду один возраст для каждой категории), в принципе, мало отличаются, хотя отдельные показатели у женщин изменяются физиологически (до, во время и после месячных, в период беременности), поэтому пол взрослого человека все же учитывается при проведении лабораторных исследований. Кроме этого, у женщин в период вынашивания ребенка отдельные параметры даже должны несколько сдвигаться, ведь организму предстоит остановить кровотечение после родов, поэтому свертывающая система начинает готовиться загодя. Исключение в отношении некоторых показателей свертываемости крови составляет категория детей первых дней жизни, например, у новорожденных ПТВ на пару-тройку выше, нежели у взрослых лиц мужского и женского пола (норма взрослых – 11 – 15 секунд), а у недоношенных детей протромбиновое время увеличивается на 3 – 5 секунд. Правда, уже где-то к 4 дню жизни ПТВ снижается и соответствует норме свертываемости крови взрослых людей.

Познакомиться с нормой отдельных показателей свертываемости крови, а, возможно, и сравнить их с собственными параметрами (если тест был проведен сравнительно недавно и на руках имеется бланк с записью результатов исследования), читателю поможет приведенная ниже таблица:

Лабораторный тест	Нормальные значения показателя свертываемости крови	Используемый материал
Тромбоциты: У женщин У мужчин У детей	180 – 320 х 10 9 /л 200 – 400 х 10 9 /л 150 – 350 х 10 9 /л	Капиллярная кровь (из пальца)
Время свертывания: По Сухареву По Ли-Уайту	Начало – 30 - 120 секунд, окончание – 3 - 5 минут 5 - 10 минут	Капиллярная Кровь, взятая из вены
Длительность кровотечения по Дюке	не более 4 минут	кровь из пальца
Тромбиновое время (показатель обращения фибриногена в фибрин)	12 – 20 секунд	венозная
ПТИ (протромбиновый индекс): Кровь из пальца Кровь из вены	90 – 105%	Капиллярная Венозная
АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время, каолин-кефалиновое время)	35 - 50 секунд (не коррелирует с полом и возрастом)	кровь из вены
Фибиноген: У взрослых мужчин и женщин У женщин в последний месяц III триместра беременности У детей первых дней жизни	2,0 – 4,0 г/л 1,25 – 3,0 г/л	Венозная кровь

В заключение хочется обратить внимание наших постоянных (и новых, конечно) читателей: возможно, прочтение обзорной статьи в полной мере не сможет удовлетворить интерес пациентов, которых затронула патология гемостаза. Люди, которые впервые столкнулись с подобной проблемой, как правило, хотят получить как можно больше сведений о системах, обеспечивающих и остановку кровотечения в нужный момент, и предотвращение образования опасных сгустков, поэтому начинают искать информацию на просторах интернета. Что ж, не следует торопиться – в других разделах нашего сайта дана подробная (и, главное, корректная) характеристика каждому из показателей состояния гемостаза, указан диапазон нормальных значений, а также описаны показания и подготовка к анализу.

Видео: просто о свертывания крови

Видео: репортаж об анализах на свертываемости крови

В дальнейшем под влиянием тромбоцитарных факторов наступает сокращение нитей фибрина (ретракция), в результате чего происходит уплотнение сгустка и выделение сыворотки.

Следовательно, сыворотка крови отличается по своему составу от плазмы отсутствием в ней фибриногена и некоторых других веществ, участвующих в процессе свертывания крови.

Кровь, из которой удален фибрин, называют дефибринированной. Она состоит из форменных элементов и сыворотки.

Ингибиторы гемокоагуляции препятствуют внутрисосудистому свертыванию крови или замедляют этот процесс. Наиболее мощным ингибитором свертывания крови является гепарин.

Гепарин - естественный антикоагулянт широкого спектра действия, образуется в лаброцитах (тучных клетках) и базофильных лейкоцитах. Гепарин тормозит все фазы процесса свертывания крови.

Кровь, покидая сосудистое русло, свертывается и тем самым ограничивает кровопотерю. В сосудистом же русле кровь жидкая, поэтому она и выполняет все свои функции. Это объясняется тремя основными причинами:

· факторы системы свертывания крови в сосудистом русле находятся в неактивном состоянии;

· наличие в крови, форменных элементах и тканях антикоагулянтов (ингибиторов), препятствующих образованию тромбина;

· наличие интактного (неповрежденного) эндотелия сосудов.

Антиподом системы гемокоагуляции является фибринолитическая система, основной функцией которой расщепление нитей фибрина на растворимые компоненты. В ее состав входят фермент плазмин (фибринолизин), находящийся в крови в неактивном состоянии, в виде плазминогена (профибринолизина), активаторы и ингибиторы фибринолиза. Активаторы стимулируют превращение плазминогена в плазмин, ингибиторы тормозят этот процесс.

Процесс фибринолиза необходимо рассматривать в совокупности с процессом свертывания крови. Изменение функционального состояния одной из них сопровождается компенсаторными сдвигами в деятельности другой. Нарушение функциональных взаимосвязей между системами гемокоагуляции и фибринолиза может привести к тяжелым патологическим состояниям организма, либо к повышенной кровоточивости, либо к внутрисосудистому тромбообразованию.

К факторам, ускоряющим процесс свертывания крови, относятся: 1) тепло, так как свертывание крови является ферментативным процессом; 2) ионы кальция, так как они участвуют во всех фазах гемокоагуляции; 3) соприкосновение крови с шероховатой поверхностью (поражение сосудов атеросклерозом, сосудистые швы в хирургии); 4) механические воздействия (давление, раздробление тканей, встряхивание емкостей с кровью, так как это приводит к разрушению форменных элементов крови и выходу факторов, участвующих в свертывании крови).

К факторам, замедляющим и предотвращающим гемокоагуляцию, относятся: 1) понижение температуры; 2) цитрат и оксалат натрия (связывают ионы кальция); 3) гепарин (подавляет все фазы гемокоагуляции); 4) гладкая поверхность (гладкие швы при сшивании сосудов в хирургии, покрытие силиконом или парафинирование канюль и емкостей для донорской крови).

Свертывание крови (гемокоагуляция) является важнейшим защитным механизмом организма, предохраняющим его от кровопотери в случае повреждения кровеносных сосудов, в основном, мышечного типа. Свертывание крови - сложный биохимический и физико-химический процесс, в итоге которого растворимый белок крови - фибриноген переходит в нерастворимое состояние - фибрин. Свертывание крови по своей сущности главным образом представляет собой ферментативный процесс. Вещества, участвующие в этом процессе, получили название факторов системы свертывания крови, которые делят на две группы: 1) обеспечивающие и ускоряющие процесс гемокоагуляции (акцелераторы); 2) замедляющие или прекращающие его (ингибиторы). В плазме крови обнаружены 13 факторов системы гемокоагуляции. Большинство факторов образуется в печени и для их синтеза необходим витамин К. При недостатке или снижении активности факторов свертывания крови может наблюдаться патологическая кровоточивость. В частности, при дефиците плазменных факторов, называемых антигемофильными глобулинами, проявляются различные формы гемофилии.

Процесс свертывания крови осуществляется в три фазы. В I фазу процесса свертывания крови образуется п р отромбиназа. Во время II фазы процесса свертывания крови образуется активный протеолитический фермент - тромбин. Этот фермент появляется в крови в результате воздействия протромбиназы на протромбин. III фаза свертывания крови связана с превращением фибриногена в фибрин под влиянием протеолитического фермента тромбина. Прочность образовавшегося кровяного сгустка обеспечивается специальным ферментом - фибринстабилизирующим фактором. Он находится в плазме, тромбоцитах, эритроцитах и тканях.

Для осуществления всех фаз процесса свертывания крови необходимы ионы кальция. В дальнейшем под влиянием тромбоцитарных факторов наступает сокращение нитей фибрина (ретракция), в результате чего происходит уплотнение сгустка и выделение сыворотки. Следовательно, сыворотка крови отличается по своему составу от плазмы отсутствием в ней фибриногена и некоторых других веществ, участвующих в процессе свертывания крови. Кровь, из которой удален фибрин, называют дефибринированной. Она состоит из форменных элементов и сыворотки. Ингибиторы гемокоагуляции препятствуют внутрисосудистому свертыванию крови или замедляют этот процесс. Наиболее мощным ингибитором свертывания крови является гепарин.

Гепарин - естественный антикоагулянт широкого спектра действия, образуется в лаброцитах (тучных клетках) и базофильных лейкоцитах. Гепарин тормозит все фазы процесса свертывания крови. Кровь, покидая сосудистое русло, свертывается и тем самым ограничивает кровопотерю. В сосудистом же русле кровь жидкая, поэтому она и выполняет все свои функции. Это объясняется тремя основными причинами: 1) факторы системы свертывания крови в сосудистом русле находятся в неактивном состоянии; 2) наличие в крови, форменных элементах и тканях антикоагулянтов (ингибиторов), препятствующих образованию тромбина; 3) наличие интактного (неповрежденного) эндотелия сосудов. Антиподом системы гемокоагуляции является фибринолитическая система, основной функцией которой расщепление нитей фибрина на растворимые компоненты. В ее состав входят фермент плазмин (фибринолизин), находящийся в крови в неактивном состоянии, в виде плазминогена (профибринолизина), активаторы и ингибиторы фибринолиза. Активаторы стимулируют превращение плазминогена в плазмин, ингибиторы тормозят этот процесс. Процесс фибринолиза необходимо рассматривать в совокупности с процессом свертывания крови. Изменение функционального состояния одной из них сопровождается компенсаторными сдвигами в деятельности другой. Нарушение функциональных взаимосвязей между системами гемокоагуляции и фибринолиза может привести к тяжелым патологическим состояниям организма, либо к повышенной кровоточивости, либо к внутрисосудистому тромбообразованию. Функциональное состояние систем свертывания крови и фибринолиза поддерживается и регулируется нервными и гуморальными механизмами.

I. Фибриноген II. Протромбин III. Фактор свёртывания крови III (Тромбопластин) IV. Ионы Са++ V. Фактор свёртывания крови V (Проакцелерин) VI. изъят из классификации VII. Фактор свёртывания крови VII (Проконвертин) VIII. Фактор свёртывания крови VIII (Антигемофильный глобулин) IX. Фактор свёртывания крови IX (фактор Кристмаса) X. Фактор свёртывания крови X (фактор Стюарта-Прауэра) XI. Фактор свёртывания крови XI (фактор Розенталя) XII. Фактор свёртывания крови XII (фактор Хагемана) XIII. Фибриназа (Фибрин-стабилизирующий фактор, фактор Флетчера)

Одновременно с первичным (сосудисто-тромбоцитарным) гемостазом развивается вторичный (коагуляционный), который обеспечивает остановку кровотечения из тех сосудов, для которых недостаточно предыдущего этапа. Тромбоцитарная пробка не выдерживает высокого давления крови и при уменьшении реакции рефлекторного спазма может вымываться: Поэтому на смену ей формируется настоящий тромб. Основой образования тромба является переход растворенного фибриногена (Ф-И) в нерастворимый фибрин с формированием сети, в которой запутываются форменные элементы крови. Фибрин образуется под влиянием фермента тромбина. В норме тромбина нет в крови. В ней содержится его предшественник, имеет неактивную форму. Это протромбин (Ф-II). Для активации протромбина нужен свой фермент - протромбиназа. Процесс образования активной протромбиназы сложный, требует взаимодействия многих факторов плазмы, клеток, тканей и продолжается 5-7 мин. Все процессы коагуляционного гемостаза является ферментативными. Они происходят по типу последовательного каскада. Сложной и длинной является фаза формирования протромбиназы. Основой образования фермента протромбиназы является липидный фактор. В зависимости от типа происхождения выделяют тканевый (внешний) и плазменный (внутренний) механизмы. Тканевая протромбиназа появляется через 5-10 с после повреждения, а кровяная - только через 5-7 мин.

Тканевая протромбиназа. При образовании тканевой протромбиназы липидный фактор-активатор выделяется из мембран поврежденных тканей, стенок сосудов. Сначала активируется Ф-VII. Ф-VIIa вместе с фосфолипидами тканей и кальцием образует комплекс 1а. Под влиянием этого комплекса активируется Ф-Х. Ф-Ха фосфолипидах образует с участием Са2 + и Ф-V комплекс 3, который и является тканевой протромбиназы. Тканевая протромбиназа активирует небольшое количество тромбина, который используется главным образом в реакции агрегации тромбоцитов. Кроме того, выявлено еще одну функцию образованного по внешним механизмом тромбина - под его влиянием на мембране агрегированных тромбоцитов формируются рецепторы, на которых может адсорбироваться Ф-Ха. Вследствие этого Ф-Ха становится недосягаемым для одного из сильных антикоагулянтов - антитромбина III. Это составляет предпосылку для последующего формирования на месте тромбоцитарного тромба настоящего.

Кровяная протромбиназа образуется на основе фосфолипидов мембран поврежденных клеток крови (тромбоцитов, эритроцитов). Инициатором этого процесса является волокна коллагена, которые появляются при повреждении сосуда. Благодаря контакту коллагена с Ф-XII начинается каскад ферментативных процессов. Активированный Ф-ХИИа образует первый комплекс с Ф-Хиа на фосфолипидах мембран эритроцитов и тромбоцитов, разрушающихся до сих пор. Это самая медленная реакция, она длится 4-7 мин.

Дальнейшие реакции также происходят на матрице фосфолипидов, но скорость их значительно выше. Под воздействием комплекса и формируется комплекс 2, состоящий из Ф-Иха, Ф-VIII и Са2 +. Этот комплекс активирует Ф-Х. И наконец, Ф-Ха матрицы фосфолипидов образует комплекс 3-кровяную протромбиназа (Xa + V + + Ga2 +).

Вторая фаза свертывания крови - образование тромбин в. Через 2-5 с после образования протромбиназы почти мгновенно (за 2-5 с) ??происходит образование тромбина. Белок плазмы протромбин (а2-глобулин, имеет молекулярную массу 68700) содержится в плазме (0,15 г / л). Кровяная протромбиназа адсорбирует на своей поверхности п / отромбин и превращает его в тромбин.

Третья фаза - превращение фибриногена в фибрин. Под влиянием тромбина фибриноген плазмы превращается в фибрин. Этот процесс происходит в 3 этапа. Сначала фибриноген (молекулярная масса 340 000; в норме содержится в концентрации от 1 до 7 г / л) в присутствии Са2 + расщепляется на 2 субъединицы. Каждая из них состоит из 3 полипептидных цепей - а, г, Y. Эти золевидни мономеры фибрина под действием электростатических сил становятся параллельно друг другу, образуя фибринполимеры. Для этого нужен Са2 + и плазменный фактор Фибринопептиды А. Образующийся гель еще может растворяться. Его называют фибрином S. На третьем этапе с участием Ф-ХНЕ и фибриназы ткани, тромбоцитов, эритроцитов и Са2 + образуются ковалентные связи, и фибрин S превращается в нерастворимый фибрин 1. Вследствие этого формируется еще относительно мягкий клубок нитей фибрина, в которые запутываются тромбоциты, эритроциты и лейкоциты, что приводит к их разрушению. Это способствует местному увеличению концентраций факторов свертывания и фосфолипидов мембран, а уволен из эритроцитов гемоглобин дает тромбов соответствующего цвета.

Введение
Современные представления о системе регуляции агрегантного состояния крови позволяют выделить основные механизмы её деятельности:
- Механизмы гемостаза (их несколько) обеспечивают остановку кровотечения.
- Механизмы антисвёртывания поддерживают жидкое состояние крови.
- Механизмы фибринолиза обеспечивают растворение тромба (кровяного сгустка) и восстановление просвета сосуда (реканализацию).
В обычном состоянии слегка преобладают противосвёртывающие механизмы, однако при необходимости предотвратить кровопотерю физиологический баланс быстро смещается в сторону прокоагулянтов. Если этого не происходит, развивается повышенная кровоточивость (геморрагические диатезы), преобладание прокоагулянтной активности крови чревато развитием тромбозов и эмболий. Выдающийся немецкий патолог Рудольф Вирхов выделил три группы причин, ведущих к развитию тромбоза (классическая триада Вирхова):
- Повреждение сосудистой стенки.
- Изменение состава крови.
- Замедление кровотока (стаз).
В структуре артериальных тромбозов преобладает первая причина (атеросклероз); замедление кровотока и преобладание прокоагулянтных факторов – основные причины венозных тромбозов.

Различают два механизма гемостаза:
- Сосудисто-тромбоцитарный (микроциркуляторный, первичный).
- Коагуляционный (вторичный, свёртывание крови).
Сосудисто-тромбоцитарный механизм гемостаза обеспечивает остановку кровотечения в мельчайших сосудах (в сосудах микроциркуляторного русла), где имеются низкое кровяное давление и малый просвет сосудов (до 100 мкм). В них остановка кровотечения может произойти за счёт:
- Сокращения стенок сосудов.
- Образования тромбоцитарной пробки.
- Сочетания того и другого.
Коагуляционный гемостаз обеспечивает остановку кровотечения в более крупных сосудах (артериях и венах). В них остановка кровотечения осуществляется за счёт свёртывания крови (гемокоагуляции).

Полноценная гемостатическая функция возможна только при условии тесного взаимодействия сосудисто-тромбоцитарного и гемокоагуляционного механизмов гемостаза. Тромбоцитарные факторы принимают активное участие в коагуляционном гемостазе, обеспечивают конечный этап формирования полноценной гемостатической пробки – ретракцию кровяного сгустка. В то же время плазменные факторы непосредственно влияют на агрегацию тромбоцитов. При ранениях как мелких, так и крупных сосудов происходит образование тромбоцитарной пробки с последующим свёртыванием крови, организацией фибринового сгустка, а затем – восстановление просвета сосудов (реканализация путём фибринолиза).

Реакция на повреждение сосуда зависит от разнообразных процессов взаимодействия между сосудистой стенкой, циркулирующими тромбоцитами, факторами свёртывания крови, их ингибиторами и фибринолитической системой. Гемостатический процесс модифицируется посредством положительной и отрицательной обратной связи, которая поддерживает стимуляцию констрикции сосудистой стенки и образование комплексов тромбоциты-фибрин, а также растворение фибрина и релаксацию сосудов, что позволяет вернуться к нормальному состоянию.

Для того чтобы кровоток в обычном состоянии не нарушался, а при необходимости наступало эффективное свёртывание крови, необходимо поддержание равновесия между факторами плазмы, тромбоцитов и тканей, способствующими свёртыванию и тормозящими его. Если это равновесие нарушается, возникает либо кровотечение (геморрагические диатезы), либо повышенное тромбообразование (тромбозы).

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз
У здорового человека кровотечение из мелких сосудов при их ранении останавливается за 1-3 минуты (так называемое время кровотечения). Этот первичный гемостаз почти целиком обусловлен сужением сосудов и их механической закупоркой агрегатами тромбоцитов – «белым тромбом» (рис. 1).

Рисунок 1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. 1 – повреждение эндотелия; 2 – адгезия тромбоцитов; 3 – активация тромбоцитов, выделение биологически активных веществ из их гранул и образование медиаторов – производных арахидоновой кислоты; 4 – изменение формы тромбоцитов; 5 – необратимая агрегация тромбоцитов с последующим формированием тромба. ФВ – фактор Виллебранда, ТФР – тромбоцитарный фактор роста, TXA 2 – тромбоксан А 2 , АДФ – аденозиндифосфат, ФАТ – фактор активации тромбоцитов. Пояснения в тексте .

Тромбоциты (кровяные пластинки, нормальное содержание в крови 170-400х10 9 /л) представляют собой плоские безъядерные клетки неправильной округлой формы диаметром 1-4 мкм. Кровяные пластинки образуются в красном костном мозге путём отщепления участков цитоплазмы от гигантских клеток – мегакариоцитов; из каждой такой клетки может возникнуть до 1000 тромбоцитов. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 5-11 дней и затем разрушаются в селезёнке.

В крови тромбоциты пребывают в неактивированном состоянии. Их активация наступает в результате контакта с активирующей поверхностью и действия некоторых факторов свёртывания. Активированные тромбоциты выделяют ряд веществ, необходимых для гемостаза.
- Клиническое значение нарушений в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза
  При уменьшении количества тромбоцитов (тромбоцитопении) или нарушении их структуры (тромбоцитопатии) возможно развитие геморрагического синдрома с петехиально-пятнистым типом кровоточивости. Тромбоцитоз (увеличение содержания тромбоцитов) предрасполагает к гиперкоагуляции и тромбозам. К методам оценки состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза относят определение резистентности (ломкости) капилляров (манжеточная проба Румпель-Лееде-Кончаловского, симптомы жгута и щипка), время кровотечения, подсчёт числа тромбоцитов, оценку ретракции сгустка крови, определение ретенции (адгезивности) тромбоцитов, исследование агрегации тромбоцитов.
  
  К агрегации тромбоцитов даже в отсутствии внешних повреждений могут приводить дефекты эндотелиальной оболочки сосудов. С целью предупреждения тромбозов назначают препараты, подавляющие агрегацию тромбоцитов - антиагреганты. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) селективно и необратимо ацетилирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ), катализирующую первый этап биосинтеза простаноидов из арахидоновой кислоты. В невысоких дозах препарат влияет преимущественно на изоформу ЦОГ-1. В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах прекращается образование тромбоксана A 2 , обладающего проагрегантным и сосудосуживающим действием. Метаболиты производных тиенопиридина (клопидогрел, тиклопидин) необратимо модифицируют рецепторы 2PY 12 на мембране тромбоцитов, в результате блокируется связь АДФ с его рецептором на мембране тромбоцита, что приводит к угнетению агрегации тромбоцитов. Дипиридамол угнетает фермент фосфодиэстеразу в тромбоцитах, что приводит к накоплению в тромбоцитах цАМФ, обладающего антиагрегантным действием. Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов (абциксимаб, тирофибан и эптифибатид) воздействуют на конечную стадию агрегации, блокируя участок взаимодействия гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов с фибриногеном и другими адгезивными молекулами.
  
  В настоящее время проходят клинические испытания новых антиагрегантов (тикагрелор, прасугрел).
  
  В качестве местного кровоостанавливающего средства используется губка гемостатическая коллагеновая, усиливающая адгезию и активацию тромбоцитов, а также запускающая коагуляционный гемостаз по внутреннему пути.

Коагуляционный гемостаз

Общие положения

После того как образуется тромбоцитарный сгусток, степень сужения поверхностных сосудов уменьшается, что могло бы привести к вымыванию сгустка и возобновлению кровотечения. Однако к этому времени уже набирают достаточную силу процессы коагуляции фибрина в ходе вторичного гемостаза, обеспечивающего плотную закупорку повреждённых сосудов тромбом («красным тромбом»), содержащим не только тромбоциты, но и другие клетки крови, в частности эритроциты (рис. 9).

Рисунок 9. Красный тромб – эритроциты в трёхмерной фибриновой сети. (источник – сайт www.britannica.com).

Постоянная гемостатическая пробка формируется при образовании тромбина посредством активации свёртывания крови. Тромбин играет важную роль в возникновении, росте и локализации гемостатической пробки. Он вызывает необратимую агрегацию тромбоцитов (неразрывная связь коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза) (рис. 8) и отложение фибрина на тромбоцитарных агрегатах, образующихся в месте сосудистой травмы. Фибрино-тромбоцитарная сеточка является структурным барьером, предотвращающим дальнейшее вытекание крови из сосуда, и инициирует процесс репарации ткани.

Свёртывающая система крови – это фактически несколько взаимосвязанных реакции, протекающих при участии протеолитических ферментов. На каждой стадии данного биологического процесса профермент (неактивная форма фермента, предшественник, зимоген) превращается в соответствующую сериновую протеазу. Сериновые протеазы гидролизуют пептидные связи в активном центре, основу которого составляет аминокислота серин. Тринадцать таких белков (факторы свёртывания крови) составляют систему свёртывания (таблица 1; их принято обозначать римскими цифрами (например, ФVII – фактор VII), активированную форму обозначают прибавлением индекса «а» (ФVIIа – активированный фактор VIII). Из них семь активируются до сериновых протеаз (факторы XII, XI, IX, X, II, VII и прекалликреин), три являются кофакторами этих реакций (факторы V, VIII и высокомолекулярный кининоген ВМК), один – кофактор/рецептор (тканевой фактор, фактор III), ещё один – трасглутаминаза (фактор XIII) и, наконец, фибриноген (фактор I) является субстратом для образования фибрина, конечного продукта реакций свёртывания крови (таблица 1).

Для пострибосомального карбоксилирования терминальных остатков глутаминовой кислоты факторов свёртывания II, VII, IX, X (витамин К-зависимые факторы), а также двух ингибиторов свёртывания (протеинов C (си) и S) необходим витамин К. В отсутствии витамина К (или на фоне приёма непрямых антикоагулянтов, например, варфарина) печень содержит лишь биологически неактивные белковые предшественники перечисленных факторов свёртывания. Витамин К – необходимый кофактор микросомальной ферментной системы, которая активирует эти предшественники, превращая их множественные N-концевые остатки глутаминовой кислоты в остатки γ -карбоксиглутаминовой кислоты. Появление последних в молекуле белка придёт ему способность связывать ионы кальция и взаимодействовать с мембранными фосфолипидами, что необходимо для активации указанных факторов. Активная форма витамина К – восстановленный гидрохинон, который в присутствии O 2 , CO 2 и микросомальной карбоксилазы превращается в 2,3-эпоксид с одновременным γ-карбоксилированием белков. Для продолжения реакций γ –карбоксилирования и синтеза биологически-активных белков витамин К опять должен восстановиться в гидрохинон. Под действием витамин-К-эпоксидредуктазы (которую ингибируют терапевтические дозы варфарина) из 2,3-эпоксида вновь образуется гидрохиноновая форма витамина К (рис. 13).

Для осуществления многих реакций коагуляционного гемостаза необходимы ионы кальция (Ca ++ , фактор свёртывания IV, рис. 10). Для предотвращения преждевременного свёртывания крови in vitro при подготовке к выполнению ряда коагуляционных тестов к ней добавляют вещества, связывающие кальций (оксалаты натрия, калия или аммония, цитрат натрия, хелатообразующее соединение этилендиаминтетраацетат (ЭДТА)).

Таблица 1. Факторы свёртывания крови (а – активная форма) .

Фактор	Название	Наиболее важное место образования	T ½ (период полусуществования)	Средняя концентрация в плазме, мкмоль/мл	Свойства и функции	Синдром недостаточности
Фактор	Название	Наиболее важное место образования	T ½ (период полусуществования)	Средняя концентрация в плазме, мкмоль/мл	Свойства и функции	Название	Причины
I	Фибриноген	Печень	4-5 дней	8,8	Растворимый белок, предшественник фибриногена	Афибриногенемия, недостаточность фибриногена	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 4); коагулопатия потребления, поражение печёночной паренхимы.
II	Протромбин		3 дня	1,4	α 1 -глобулин, профермент тромбина (протеаза)	Гипопротромбинемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 11); поражения печени, недостаточность витамина К, коагулопатия потребления.
III	Тканевой тромбопластин (тканевой фактор)	Клетки тканей			Фосфолипропротеин; активен во внешней системе свёртывания
IV	Кальций (Са ++)			2500	Необходим для активации большинства факторов свёртывания
V	Проакцелерин, АК-глобулин	Печень	12-15 ч.	0,03	Растворимый b-глобулин, связывается с мембраной тромбоцитов; активируется фактором IIa и Са ++ ; Va служит компонентом активатора протромбина	Парагемофилия, гипопроакцелеринемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 1); поражения печени.
VI	Изъят из классификации (активный фактор V)
VII	Проконвертин	Печень (витамин К-зависимый синтез)	4-7 ч.	0,03	α 1 -глобулин, профермент (протеаза); фактор VIIа вместе с фактором III и Са ++ активирует фактор X во внешней системе	Гипопроконвертинемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 13); недостаточность витамина К.
VIII	Антигемофильный глобулин	Различные ткани, в т.ч. эндотелий синусоид печени	8-10 ч.		b 2 -глобулин, образует комплекс с фактором Виллебранда; активируется фактором IIa и Са ++ ; фактор VIIIa служит кофактором в превращении фактора X в фактор Xa	Гемофилия А (классическая гемофилия); синдром Виллебранда	Наследование по рецессивному типу, сцепление с X-хромосомой (половой); Наследование обычно по аутосомно-доминантному типу.
IX	Фактор Кристмаса		24 часа	0,09	α 1 -глобулин, контакт-чувствительный профермент (протеаза); фактор IXа вместе с фактором пластинок 3, фактором VIIIa и Са ++ активирует фактор X dj внутренней системе	Гемофилия B	Наследование по рецессивному типу, сцепленное с X-хромосомой (половой).
X	Фактор Стюарта-Прауэра	Печень Печень (витамин К-зависимый синтез)	2 дня	0,2	α 1 -глобулин, профермент (протеаза); фактор Xa служит компонентом активатора протромбина	Недостаточность фактора X	Наследование по аутосомноу-рецессивному типу (хромосома 13)
XI	Плазменный предшественник трмбопластина (ППТ)	Печень	2-3 дня	0,03	γ-глобулин, контакт-чувствительный профермент (протеаза); фактор XIa вместе с Са ++ активирует фактор IX	Недостаточность ППТ	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 4); коагулопатия потребления.
XII	Фактор Хагемана	Печень	1 день	0,45	b-глобулин, контакт-чувствительный профермент (протеаза) (изменяет форму при контакте с поверхностями); активируется калликреином, коллагеном и др.; активирует ПК, ВМК, фактор XI	Синдром Хагемана (обычно не проявляется клинически)	Наследование обычно по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 5).
XIII	Фибрин-стабилизирующий фактор	Печень, тромбоциты	8 дней	0,1	b-глобулин, профермент (трансамидаза); фактор XIIIa вызывает переплетение нитей фибрина	Недостаточность фактора XIII	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосомы 6, 1); коагулопатия потребления.
	Прекалликреин (ПК), фактор Флетчера	Печень		0,34	b-глобулин, профермента (протеаза); активируется фактором XIIa; калликреин способствует активации факторов XII и XI		Наследование (хромосома 4)
	Высокомолекулярный кининоген (ВМК) (фактор Фитцжеральда, фактор Вильямса, фактор Фложека)	Печень		0,5	α 1 -глобулин; способствует контактной активации факторов XII и XI	Обычно клинически не проявляется	Наследование (хромосома 3)

Основы современной ферментной теории свёртывания крови были заложены в конце XIX – начале XX столетия профессором Тартуского (Дерптского) университета Александром-Адольфом Шмидтом (1877 г.) и уроженцем Санкт-Петербурга Паулом Моравитцем (1904 г.), а также в работе С. Мурашева о специфичности действия фибрин-ферментов (1904 г.). Основные этапы свёртывания крови, приведённые в схеме Моравитца, верны и поныне. Вне организма кровь свёртывается за несколько минут. Под действием «активатора протромбина» (тромбокиназы), белок плазмы протромбин превращается в тромбин. Последний вызывает ращепление растворённого в плазме фибриногена с образованием фибрина, волокна которого образуют основу тромба. В результате этого кровь превращается из жидкости в студенистую массу. С течением времени открывались всё новые и новые факторы свёртывания и в 1964 году двумя независимыми группами учёных (Davie EW, Ratnoff OD; Macfarlane RG) была предложена ставшая классической модель коагуляционного каскада (водопада), представленная во всех современных учебниках и руководствах. Эта теория подробно изложена ниже. Использование подобного рода схемы свёртывания крови оказалось удобным для правильного толкования комплекса лабораторных тестов (таких как АЧТВ, ПВ), применяющихся при диагностике различных геморрагических диатезов коагуляционного генеза (например, гемофилии А и B). Однако модель каскада не лишена недостатков, что послужило поводом для разработки альтернативной теории (Hoffman M, Monroe DM) – клеточной модели свёртывания крови (см. соответствующий раздел).

Модель коагуляционного каскада (водопада)
Механизмы инициации свёртывания крови подразделяют на внешние и внутренние. Такое деление искусственно, поскольку оно не имеет места in vivo, но данный подход облегчает интерпретацию лабораторных тестов in vitro.

Большинство факторов свёртывания циркулируют в крови в неактивной форме. Появление стимулятора коагуляции (триггера) приводит к запуску каскада реакций, завершающихся образованием фибрина (рис. 10). Триггер может быть эндогенным (внутри сосуда) или экзогенным (поступающим из тканей). Внутренний путь активации свёртывания крови определяется как коагуляция, инициируемая компонентами, полностью находящимися в пределах сосудистой системы. Когда процесс свёртывания начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток повреждённых сосудов или соединительной ткани, говорят о внешней системе свёртывания крови. В результате запуска реакций системы гемостаза независимо от источника активации образуется фактор Xa, обеспечивающий превращение протромбина в тромбин, а последний катализирует образование фибрина из фибриногена. Таким образом, и внешний и внутренний пути замыкаются на единый – общий путь свёртывания крови.
- Внутренний путь активации свёртывания крови
  Компонентами внутреннего пути являются факторы XII, XI, IX, XIII, кофакторы – высокомолекулярный кининоген (ВМК) и прекалликреин (ПК), а также их ингибиторы.
  
  Внутренний путь (рис. 10 п. 2) запускается при повреждении эндотелия, когда обнажается отрицательно заряженная поверхность (например, коллаген) в пределах сосудистой стенки. Контактируя с такой поверхностью, активируется ФXII (образуется ФXIIa). Фактор XIIa активирует ФXI и превращает прекалликреин (ПК) в калликреин, который активирует фактор XII (петля положительной обратной связи). Механизм взаимной активации ФXII и ПК отличается большей быстротой по сравнению с механизмом самоактивации ФXII, что обеспечивает многократное усиление системы активации. Фактор XI и ПК связываются с активирующей поверхностью посредством высокомолекулярного кининогена (ВМК). Без ВМК активации обоих проферментов не происходит. Связанный ВМК может расщепляться калликреином (К) или связанным с поверхностью ФXIIa и инициировать взаимную активацию систем ПК-ФXII.
  
  Фактор XIa активирует фактор IX. Фактор IX может также активироваться под действием комплекса ФVIIa/ФIII (перекрёст с каскадом внешнего пути), причём считается, что in vivo это доминирующий механизм. Активированный ФIXa требует наличия кальция и кофактора (ФVIII), для прикрепления к тромбоцитарному фосфолипиду (тромбоцитарному фактору 3 – см. раздел сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) и превращения фактора X в фактор Xa (переход с внутреннего на общий путь). Фактор VIII действует в качестве мощного ускорителя завершающей ферментативной реакции.
  
  Фактор VIII, который также называют антигемофильным фактором, кодируется большим геном, расположенным на конце X-хромосомы. Он активируется под действием тромбина (основной активатор), а также факторов IXa и Xa. ФVIII циркулирует в крови, будучи связанным с фактором фон Виллебранда (ФВ) – большим гликопротеином, продуцируемым эндотелиальными клетками и мегакариоцитами (см. также раздел сосудисто-тромбоцитарный гемостаз). ФВ служит внутрисосудистым белком-носителем для ФVIII. Связывание ФВ с ФVIII стабилизирует молекулу ФVIII, увеличивает её период полусуществования внутри сосуда и способствует её транспорту к месту повреждения. Однако чтобы активированный фактор VIII мог проявить свою кофакторную активность, он должен отсоединиться от ФВ. Воздействие тромбина на комплекс ФVIII/ФВ приводит к отделению ФVIII от несущего протеина и расщеплению на тяжёлую и лёгкую цепи ФVIII, которые важны для коагулянтной активность ФVIII.
- Общий путь свёртывания крови (образование тромбина и фибрина)
  Внешний и внутренний пути свёртывания крови замыкаются на активации ФX, с образования ФXa начинается общий путь (рис. 10 п. 3). Фактор Xa активирует ФV. Комплекс факторов Xa, Va, IV (Ca 2+) на фосфолипидной матрице (главным образом это тромбоцитарный фактор 3 – см. сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) является протромбиназой, которая активирует протромбин (превращение ФII в ФIIa).
  
  Тромбин (ФIIa) представляет собой пептидазу, особенно эффективно расщепляющую аргиниловые связи. Под действием тромбина наступает частичный протеолиз молекулы фибриногена. Однако функции тромбина не ограничиваются влиянием на фибрин и фибриноген. Он стимулирует агрегацию тромбоцитов, активирует факторы V, VII, XI и XIII (положительная обратная связь), а также разрушает факторы V, VIII и XI (петля отрицательная обратной связи), активирует фибринолитическую систему, стимулирует эндотелиальные клетки и лейкоциты. Он также вызывает миграцию лейкоцитов и регулирует тонус сосудов. Наконец, стимулируя рост клеток, способствует репарации тканей.
  
  Тромбин вызывает гидролиз фибриногена до фибрина. Фибриноген (фактор I) представляет собой сложный гликопротеин, состоящий из трёх пар неидентичных полипептидных цепей. Тромбин прежде всего расщепляет аргинин-глициновые связи фибриногена с образованием двух пептидов (фибринопептид А и фибринопептид B) и мономеров фибрина. Эти мономеры образуют полимер, соединяясь бок в бок (фибрин I) и удерживаясь рядом водородными связями (растворимые фибрин-мономерные комплексы – РФМК). Последующий гидролиз этих комплексов при действии тромбина приводит к выделению фибринопептида B. Кроме того, тромбин активирует ФXIII, который в присутствии ионов кальция связывает боковые цепи полимеров (лизин с глутаминовыми остатками) изопептидными ковалентными связями. Между мономерами возникают многочисленные перекрёстные связи, создающие сеть взаимодействующих фибриновых волокон (фибрин II), весьма прочных и способных удерживать тромбоцитарную массу на месте травмы.
  
  Однако на этой стадии трёхмерная сеть волокон фибрина, которая удерживает в больших количествах клетки крови и кровяные пластинки, всё ещё относительно рыхлая. Свою окончательную форму она принимает после ретракции: через несколько часов волокна фибрина сжимаются и из него как бы выдавливается жидкость – сыворотка, т.е. лишённая фибриногена плазма. На месте сгустка остаётся плотный красный тромб, состоящий из сети волокон фибрина с захваченными ею клетками крови. В этом процессе участвуют тромбоциты. В них содержится тромбостенин – белок, сходный с актомиозином, способный сокращаться за счёт энергии АТФ. Благодаря ретракции сгусток становится более плотным и стягивает края раны, что облегчает её закрытие клетками соединительной ткани.

Регуляция системы свертывания крови
Активация свёртывания крови in vivo модулируется рядом регуляторных механизмов, которые ограничивают реакции местом повреждения и предотвращают возникновение массивного внутрисосудистого тромбоза. К регулирующим факторам относят: кровоток и гемодилюцию, клиренс, осуществляемый печенью и ретикулоэндотелиальной системой (РЭС), протеолитическое действие тромбина (механизм отрицательной обратной связи), ингибиторы сериновых протеаз.

При быстром кровотоке происходит разбавление активных сериновых протеаз и транспорт их в печень для утилизации. Кроме того, диспергируются и отсоединяются периферические тромбоциты от тромбоцитарных агрегатов, что ограничивает размер растущей гемостатической пробки.

Растворимые активные сериновые протеазы инактивируются и удаляются из кровообращения гепатоцитами и ретикулоэндотелиальными клетками печени (купферовскими клетками) и других органов.

Тромбин в качестве фактора, ограничивающего свёртывание, разрушает факторы XI, V, VIII, а также инициирует активацию фибринолитической системы посредством белка C, что приводит к растворению фибрина, в том числе за счёт стимуляции лейкоцитов (клеточный фибринолиз – см. раздел « фибринолиз »).
- Ингибиторы сериновых протеаз
  Процесс свёртывания крови строго контролируется присутствующими в плазме белками (ингибиторами), которые ограничивают выраженность протеолитических реакций и обеспечивают защиту от тромбообразования (рис. 11). Главными ингибиторами факторов свёртывания крови являются антитромбин III (АТ III, гепариновый кофактор I), гепариновый кофактор II (ГК II), протеин «си» (PC) и протеин «эс» (PS), ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ), протеаза нексин-1 (ПН-1), C1-ингибитор, α 1 -антитрипсин (α 1 -АТ) и α 2 -макроглобулин (α 2 -М). Большинство этих ингибиторов, за исключением ИПТФ и α 2 -М, относятся к серпинам (СЕРиновых Протеаз ИНгибиторы).
  
  Антитромбин III (АТ III) является серпином и основным ингибитором тромбина, ФXa и ФIXa, он также инактивирует ФXIa и ФXIIa (рис. 11). Антитромбин III нейтрализует тромбин и другие сериновые протеазы посредством ковалентного связывания. Скорость нейтрализации сериновых протеаз антитромбином III в отсутствии гепарина (антикоагулянта) невелика и существенно увеличивается в его присутствии (в 1000 – 100000 раз). Гепарин представляет собой смесь полисульфатированных эфиров гликозаминогликанов; он синтезируется тучными клетками и гранулоцитами, его особенно много в печени, лёгких, сердце и мышцах, а также в тучных клетках и базофилах. В терапевтических целях вводят синтетический гепарин (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины). Гепарин образует с АТ III комплекс, называемый антитромбином II (АТ II), повышая тем самым эффективность АТ III и подавляя образование и действие тромбина. Кроме того, гепарин служит активатором фибринолиза и поэтому способствует растворению сгустков крови. Значение АТ III, как основного модулятора гемостаза подтверждается наличием тенденции к тромбообразованию у лиц с врождённым или приобретённым дефицитом АТ III.
  
  Протеинс си (PC) – витамин К-зависимый белок, синтезируемый гепатоцитами. Циркулирует в крови в неактивной форме. Активируется небольшим количеством тромбина. Эта реакция значительно ускоряется тромбомодулином (ТМ) – поверхностным белком эндотелиальных клеток, который связывается с тромбином. Тромбин в комплексе с тромбомодулином становится антикоагулянтным белком, способным активировать сериновую протеазу – PC (петля отрицательной обратной связи). Активированный PC в присутствии своего кофактора – протеина S (PS) расщепляет и инактивирует ФVa и ФVIIIa (рис. 11). PC и PS являются важными модуляторами активации свёртывания крови и их врождённый дефицит связан со склонностью к тяжёлым тромботическим нарушениям. Клиническое значение PC доказывает повышенное тромбообразование (тромбофилия) у лиц с врождённой патологией ФV (Лейденская мутация – замена гуанина 1691 аденином, что приводит к замещению аргинина глутамином в позиции 506 аминокислотной последовательности белка). Такая патология ФV устраняет сайт, по которому происходит расщепление активированным протеином C, что мешает инактивации фактора V и способствует возникновению тромбоза.
  
  Активированный PC посредством механизма обратной связи подавляет продукцию эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), оставляя без контроля тканевой активатор плазминогена (ТАП – см. разле фибринолиз). Это косвенно стимулирует фибринолитическую систему и усиливает антикоагулянтную активность активированного PC.
  
  α 1 -антитрипсин (α 1 -АТ) нейтрализует ФXIa и активированный PC.
  
  С1-ингибитор (С1-И) также является серпином и главным ингибитором сериновых ферментов контактной системы. Он нейтрализует 95% ФXIIa и более 50% всего калликреина, образующегося в крови. При дефиците С1-И возникает ангионевротический отёк. ФXIa инактивируется в основном α1-антитрипсином и АТ III.
  
  Гепариновый кофактор II (ГК II) – серпин, ингибирующий только тромбин в присутствии гепарина или дерматан-сульфата. ГК II находится преимущественно во внесосудистом пространстве, где локализуется дерматан-сульфат, и именно здесь может играть решающую роль в ингибировании тромбина. Тромбин способен стимулировать пролиферацию фибробластов и других клеток, хемотаксис моноцитов, облегчать адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам, ограничивать повреждение нервных клеток. Способность ГК II блокировать эту деятельность тромбина играет определённую роль в регулировании процессов заживления ран, воспаления или развития нервной ткани.
  
  Протеаза нексин-1 (ПН-1) – серпин, ещё один вторичный ингибитор тромбина, предотвращающий его связывание с клеточной поверхностью.
  
  Ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ) представляет собой куниновый ингибитор свёртывания (кунины гомологичны ингибитору панкреатического трипсина – апротинину). Синтезируется главным образом эндотелиальными клетками и в меньшей степени – мононуклеарами и гепатоцитами. ИПТФ связывается с ФXa, инактивируя его, а затем комплекс ИПТФ-ФXa инактивирует комплекс ТФ-ФVIIa (рис. 11). Нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины стимулируют выделение ИПТФ и усиливают его антикоагулянтную активность.
  
  Рисунок 11. Действие ингибиторов коагуляции. ФЛ – фосфолипиды. Пояснения в тексте .

Фибринолиз
Конечная стадия в репаративном процессе после повреждения кровеносного сосуда происходит за счёт активации фибринолитической системы (фибринолиза), что приводит к растворению фибриновой пробки и началу восстановления сосудистой стенки.

Растворение кровяного сгустка – такой же сложный процесс, как и его образование. В настоящее время считается, что даже в отсутствие повреждения сосудов постоянно происходит превращение небольшого количества фибриногена в фибрин. Это превращение уравновешивается непрерывно протекающим фибринолизом. Лишь в том случае, когда свёртывающая система дополнительно стимулируется в результате повреждения ткани, выработка фибрина в области повреждения начинает преобладать и наступает местное свёртывание.

Существуют два главных компонента фибринолиза: фибринолитическая активность плазмы и клеточный фибринолиз.
- Фибринолитическая система плазмы
  Фибринолитическая система плазмы (рис. 12) состоит из плазминогена (профермент), плазмина (фермент), активаторов плазминогена и соответствующих ингибиторов. Активация фибринолитической системы приводит к образованию плазмина – мощного протеолитического фермента, обладающего разнообразным действием in vivo.
  
  Предшественник плазмина (фибринолизина) – плазминоген (профибринолизин) представляет собой гликопротеин, продуцируемый печенью, эозинофилами и почками. Активация плазмина обеспечивается механизмами, аналогичными внешней и внутренней свёртывающим системам. Плазмин представляет собой сериновую протеазу. Тромболитическое действие плазмина обусловлено его сродством к фибрину. Плазмин отщепляет от фибрина путём гидролиза растворимые пептиды, которые тормозят действие тромбина (рис. 11) и, таким образом, препятствуют дополнительному образованию фибрина. Плазмин расщепляет также другие факторы свёртывания: фибриноген, факторы V, VII, VIII, IX, X, XI и XII, фактор Виллебранда и тромбоцитарые гликопротеины. Благодаря этому он не только обладает тромболитическим эффектом, но и снижает свёртываемость крови. Он также активирует компоненты каскада комплемента (C1, C3a, C3d, C5).
  
  Превращение плазминогена в плазмин катализируется активаторами плазминогена и строго регулируется различными ингибиторами. Последние инактивируют как плазмин, так и активаторы плазминогена.
  
  Активаторы плазминогена образуются или сосудистой стенкой (внутренняя активация), или тканями (внешняя активация). Внутренний путь активации включает активацию белков контактной фазы: ФXII, XI, ПК, ВМК и калликреина. Это важный путь активации плазминогена, но основной – через ткани (внешняя активация); он происходит в результате действия тканевого активатора плазминогена (ТАП), выделяемого эндотелиальными клетками. ТАП также продуцируется другими клетками: моноцитами, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками.
  
  ТАП представляет собой сериновую протеазу, которая циркулирует в крови, образуя комплекс со своим ингибитором, и имеет высокое сродство к фибрину. Зависимость ТАП от фибрина ограничивает образование плазмина зоной аккумуляции фибрина. Как только небольшое количество ТАП и плазминогена соединилось с фибрином, каталическое действие ТАП на плазминоген многократно усиливается. Затем образовавшийся плазмин разлагает фибрин, обнажая новые лизиновые остатки, с которыми связывается другой активатор плазминогена (одноцепочечная урокиназа). Плазмин превращает эту урокиназу в иную форму – активную двуцепочечную, вызывая дальнейшую трансформацию плазминогена в плазмин и растворение фибрина.
  
  Одноцепочечная урокиназа выявляется в большом количестве в моче. Как и ТАП, она относится к сериновым протеазам. Основная функция этого фермента проявляется в тканях и заключается в разрушении внеклеточного матрикса, что способствует миграции клеток. Урокиназа продуцируется фибробластами, моноцитами/макрофагами и эндотелиальными клетками. В отличие от ТАП циркулирует в не связанной с ИАП форме. Она потенцирует действие ТАП, будучи введённой после (но не до) ТАП.
  
  Как ТАП, так и урокиназа синтезируются в настоящее время методами рекомбинантной ДНК и пспользуются в качестве лекарственны средств (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, урокиназа). Другими активаторами плазминогена (нефизиологическими) являются стрептокиназа (продуцируемая гемолитическим стрептококком), антистрептлаза (комплекс человеческого плазминогена и бактериальной стрептокиназы) и стафилокиназа (продуцируемая золотистым стафилококком) (рис. 12). Эти вещества используются в качестве фармакологических тромболитических средств, применяются для лечения острого тромбоза (например, при остром коронарном синдроме, ТЭЛА).
  
  Расщепление плазмином пептидных связей в фибрине и фибриногене приводит к образованию различных дериватов с меньшей молекулярной массой, а именно продуктов деградации фибрина (фибриногена) – ПДФ. Самый крупный дериват называется фрагментом X (икс), который ещё сохраняет аргинин-глициновые связи для дальнейшего действия, осуществляемого тромбином. Фрагмент Y (антитромбин) меньше, чем X, он задерживает полимеризацию фибрина, действуя как конкурентный ингибитор тромбина (рис. 11). Два других, меньших по размеру фрагмента, D и E, ингибируют агрегацию тромбоцитов.
  
  Плазмин в кровотоке (в жидкой фазе) быстро инактивируется естественно образующимися ингибиторами, но плазмини в фибриновом сгустке (гелевая фаза) защищён от действия ингибиторов и лизирует фибрин локально. Таким образом, в физиологических условиях фибринолиз ограничен зоной фибринообрвазония (гелевая фаза), то есть гемостатической пробкой. Однако при патологических состояниях фибринолиз может стать генерализованным, охватывая обе фазы плазминообразования (жидкую и гелевую), что приводит к литическому состоянию (фибринолитическое состояние, активный фибринолиз). Оно характеризуется образованием избыточного количества ПДФ в крови, а также проявляющимся клинически кровотечением.
- Клиническое значение нарушений в коагуляционном звене гемостаза и фибринолитической системе
  Врождённое (см. табл. 1) или приобретённое уменьшение содержания или активности плазменных факторов свёртывания может сопровождаться повышенной кровоточивостью (геморрагические диатезы с гематомным типом кровоточивости, например гемофилия А, гемофилия B, афибриногенемия, гипокоагуляционная стадия синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания – ДВС, печёночно-клеточная недостаточность и др.; дефицит фактора Виллебранда приводит к развитию геморрагического синдрома со смешанным типом кровоточивости, т.к. ФВ участвует и в сосудисто-тромбоцитарном и в коагуляционном гемостазе). Избыточная активация коагуляционного гемостаза (например, в гиперкоагуляционную фазу ДВС), резистентность факторов свёртывания к соответствующим ингибиторам (например, Лейденская мутация фактора V) или дефицит ингибиторов (например, дефицит АТ III, дефицит PС) приводят к развитию тромбозов (наследственные и приобретённые тромбофилии).
  
  Избыточная активация фибринолитической системы (например, при наследственном дефиците α 2 -антиплазмина) сопровождается повышенной кровоточивостью, её недостаточность (например, при повышенном уровне ИАП-1) – тромбозами.
  
  В качестве антикоагулянтов в клинической практике применяются следующие лекарственные препараты: гепарины (нефракционированный гепарин – НФГ и низкомолекулярные гепарины – НМГ), фондапаринукс (взаимодействует с АТ III и селективно ингибирует ФXa), варфарин . Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) США разрешены к применению (по специальным показаниям (например, для лечения гепарининдуцированной тромбоцитопенической пурпуры) внутривенные препараты – прямые ингибиторы тромбина: липерудин, аргатробан, бивалирудин. Клинические испытания проходят пероральные ингибиторы фактора IIa (дабигатран) и фактора Xa (ривароксабан, апиксабан).
  
  Коллагеновая кровоостанавливающая губка способствует местному гемостазу за счёт активации тромбоцитов и факторов свёртывания контактной фазы (внутренний путь активации гемостаза).
  
  В клинике используются следующие основные методы исследования системы коагуляционного гемостаза и мониторинга терапии антикоагулянтами: тромбоэластография, определение времени свёртывания крови , времени рекальцификации плазмы, активированного частичного (парциального) тромбопластинового времени (АЧТВ или АПТВ) , протромбинового времени (ПВ), протромбинового индекса, международного нормализованного отношения (МНО) , тромбинового времени , анти-фактор Xa активности плазмы, . транексамовая кислота (циклокапрон). Апротинин (гордокс, контрикал, трасилол) – природный ингибитор протеаз, получаемый из бычьих лёгких. Он подавляет действие многих веществ, участвующих в воспалении, фибринолизе, образовании тромбина. К числу этих веществ относятся калликреин и плазмин.

Список литературы
1. Agamemnon Despopoulos, Stefan Silbernagl. Color Atlas of Physiology 5th edition, completely revised and expanded. Thieme. Stuttgart - New York. 2003.
2. Физиология человека: в 3-х томах. Т. 2. Пер. с англ./Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. – 3-е изд. – М.: Мир, 2005. – 314 с., ил.
3. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. – М. – Спб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский диалект», 2000. – 448 с., ил.
4. Физиология человека: Учебник/ Под. ред. В. М. Смирнова. – М.: Медицина, 2002. – 608 с.: ил.
5. Физиология человека: Учебник/ В двух томах. Т. I./ В. М. Покровский, Г. Ф. Коротько, В. И. Кобрин и др.; Под. ред. В. М. Покровского, Г. Ф. Коротько. – М.: Медицина, 1997. – 448 с.: ил.
6. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов – М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 1999 г. – 622 с.: ил.
7. Руководство по кардиологии: Учебное пособие в 3 т. /Под ред. Г. И. Сторожакова, А. А. Горбанченкова. – М.: Гэотар-Медиа, 2008. – Т. 3.
8. T Wajima1, GK Isbister, SB Duffull. A Comprehensive Model for the Humoral Coagulation Network in Humans. Clinical pharmacology & Therapeutic s, VOLUME 86, NUMBER 3, SEPTEMBER 2009., p. 290-298.
9. Gregory Romney and Michael Glick. An Updated Concept of Coagulation With Clinical Implications. J Am Dent Assoc 2009;140;567-574.
10. D. Green. Coagulation cascade. Hemodialysis International 2006; 10:S2–S4.
11. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей ред. А. Г. Гилмана. Пер. с англ. под общей ред. к. м. н. Н. Н. Алипова. М., "Практика", 2006.
12. Bauer KA. New Anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:450-6
13. Karthikeyan G, Eikelboom JW, Hirsh J. New oral anticoagulants: not quite there yet. Pol Arch Med Wewn. 2009 Jan-Feb;119(1-2):53-8.
14. Руководство по гематологии в 3 т. Т. 3. Под ред. А. И. Воробьёва. 3-е изд. Перераб. и дополн. М.: Ньюдиамед: 2005. 416 с. С ил.
15. Andrew K. Vine. Recent advances in hemostasis and thrombosis. RETINA, THE JOURNAL OF RETINAL AND VITREOUS DISEASES, 2009, VOLUME 29, NUMBER 1.
16. Папаян Л. П. Современная модель гемостаза и механизм действия препарата Ново-Севен // Проблемы гематологии и переливания крови. Москва, 2004, №1. – с. 11-17.